STUDIU. Fenotiparea inversă, o nouă abordare în cercetarea medicală, poate revoluționa screeningul genomic, diagnosticarea bolilor rare și clasificarea bolilor comune
Până acum, studierea mecanismelor unei boli pornea de la ceea ce era observabil: erau evaluate semnele și simptomele, apoi se trecea la căutarea cauzelor, inclusiv a celor genetice. Astăzi, datorită accesibilității tehnologiilor de secvențiere genomică și a metodelor avansate de analiză a datelor este posibilă gruparea persoanelor în funcție profilul genomic și determinarea ulterioară a modului în care acestea se manifestă fenotipic, ceea ce permite descoperirea de noi patologii, reclasificarea unor boli, descrierea de noi simptome sau noi fenotipuri în populație.
Un studiu publicat în American Journal of Human Genetics demonstrează că ne aflăm într-o nouă etapă în cercetarea medicală, în care testarea genomică de primă intenție (genotype-first approach) crește acuratețea modului în care sunt caracterizate bolile umane, spre deosebire de strategia clasică de a porni de la datele clinice. Rezultatele pot fi imediat declinate în practică, facilitând, de exemplu, identificarea precoce a persoanelor cu boli rare, implementarea screeningului genomic și, în sens mai amplu, transformarea medicinei reactive care încă se practică astăzi, în medicină predictivă și preventivă.
Abordarea folosită în acest studiu se numește fenotipare inversă. Așa cum sugerează și numele, întrebarea științifică se pune invers: includerea în studiu a personelor în funcție de variante genetice de interes și testarea ipotezei că există un fenotip asociat. Metoda a facilitat identificarea de simptome pentru anumite boli care erau omise în practică din cauza caracterului atipic.
Articolul pubilicat în AJHG are la bază 13 studii realizate în cadrul NIH (National Institutes of Health, SUA) care au folosit metoda de fenotipare inversă. Datele genomice au fost preluate din Reverse Phenotyping Core (RPC), un proiect al Centrului pentru Cercetare pentru Medicina de Precizie (CPHR- Center for Precision Health Research). CPHR este un centru de cercetare înființat în 2021, care activează în domeniul implementării tehnologiilor genomice și informatice în sănătate. O direcție strategică, ce susține noile metodologii de cercetare este RPC, conceput ca o bază de date cu variante genetice destinate studiilor care folosesc fenotiparea inversă. Persoanele incluse în proiect au urmat testări de tip WES (whole exome sequencing) sau WGS (whole genome sequencing), și-au dat acordul pentru distribuirea datelor în comunitatea științifică (prin baza de date Reverse Phenotyping Core Genomic Data Browser) și pot fi contactați ulterior pentru rezultatele legate de fenotip. Grupul oferă și un cadru pentru alte instuții de a crea programe de cercetare similare care pot contribui la definirea potențialului predictiv al medicinei genomice.
Sunt descrise 3 avantaje importante ale prioritizării genotipării în noul studiu:
- Au fost descoperite noi corelații între variante genomice și caractere fenotipice
Gena TPSAB1 a fost asociată cu simptome la nivelul tractului gastrointestinal, țesutului conjuctiv și sistemului nervos. La persoanele la care s-au identificat duplicații s-au detectat și valori crescute ale triptazei serice (o proteină care se regăsește la nivelul mastocitelor, un tip de celulă a sistemului imun), având și un risc mai mare de o a dezvolta o boală ereditară.
- Au fost descoperite noi simptome, care în mod clasic ar fi fost omise în practică
Într-un alt studiu au fost raportate noi simptome asociate cu o boală metabolică gravă (aciduria malonică și metilmalonică combinată). În aceste cazuri apar valori crescute ale acidului metilmalonic în urină, acidoza metabolică, restricții de creștere, convulsii și imunodeficiență. În grupul de studiu s-a identificat o femeie de 66 de ani, la care s-a pus în evidență o variantă patogenă, pacienta neavând un istoric medical sugestiv. Investigațiile determinate de testarea genetică au indicat modificări biochimie sugestive și multiple anomalii la examinarea RMN, corelate cu simptome atipice, care ar fi fost omise dacă nu se folosea această strategie.
- A fost determinată funcția anumitor variante genetice, care permit înțelegerea bolilor descrise mai recent
Un studiu a permis identificarea unei variante genetice asociată cu disfuncție imună, care afectează mononuclearele (un tip ce celule imune).
Conform autorilor, abordarea de tip „phenotype-first” folosită în cercetarea medicală actuală este una limitativă. Pentru a trata bolile rare, de exemplu, punctul de plecare erau simptomele pacientului, apoi căutarea de variante genetice care ar putea explica acele simptome, ceea ce limitează foarte mult înțelegerea spectrului de manifestări posibile ale unei modificări genetice. NHGRI (National Human Genome Research Institute) recomandă instituțiilor care vor să aibă centre dedicate cercetării de tip „genotype-first” să dezvolte planuri strategice, care să stabilească foarte clar ce tipuri de informații genomice vor fi oferite pacienților, date care ar putea implica necesitatea serviciilor de consiliere genetică. Cel mai important aspect, este însă comunicarea dintre cercetători și participanții la studiu pentru a construi pe termen lung o colaborare bazată pe încredere și decizii informate.
Citește și
- STUDIU. Riscul de boală renală la persoanele cu diabet zaharat poate fi determinat de o mutație genetică rară, cu transmitere ereditară
- STUDIU. Factorii socio-economici influențează profilul molecular individual și ar trebui incluși în modelele de predicție a riscului pentru bolile cronice