Inclisiran, prima terapie bazată pe tehnologia de interferență ARN, aprobată în Uniunea Europeană pentru tratamentul adulților cu hipercolesterolemie sau dislipidemie mixtă




Comisia Europeană a aprobat Leqvio (inclisiran) pentru tratamentul adulților cu hipercolesterolemie sau dislipidemie mixtă. Aprobarea se bazează pe rezultatele programului de dezvoltare clinică ORION, unde inclisiran a condus la o reducere eficientă și susținută de până la 52% a LDL-colesterolului la pacienții cu hipercolesterolemie, în ciuda tratamentului maxim tolerat cu statine. Cu doar două doze necesare pe an, o doză inițială repetată la 3 luni și apoi la fiecare 6 luni, este de așteptat ca inclisiran să susțină aderența terapeutică pe termen lung.

Inclisiran este primul reprezentant al clasei terapeutice siRNA (small interfering RNA) care oferă o reducere eficientă și susținută a LDL-colesterolului pentru pacienții cu boli cardiovasculare aterosclerotice (ASCVD), risc cardiovascular și hipercolesterolemie familială heterozigotă (HeFH).

abonare

„Fiind prima și singura terapie siRNA care oferă o reducere eficientă și susținută a LDL-colesterolului, inclisiran oferă oportunitatea de a schimba modul în care este tratată hipercolesterolemia, un factor de risc modificabil extrem de important pentru boala cardiovasculară aterosclerotică”, a declarat Prof. Dr. Ulf Landmesser, director al Charité Center for Cardiovascular Diseases, Berlin. „Cu doar două doze pe an administrate de un cadru medical, este de așteptat ca inclisiran să depășească provocările aderenței terapeutice”.

Inclisiran a fost aprobat pentru tratamentul adulților cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială și non-familială) sau dislipidemie mixtă, ca adjuvant la dietă și:

  • în combinație cu o statină / statină și alte terapii hipolipemiante, la pacienții care nu pot atinge nivelurile țintă de LDL-colesterol cu doza maxim tolerată de statină SAU
  • singur / în combinație cu alte terapii hipolipemiante la pacienții care sunt intoleranți la statine sau pentru care statinele sunt contraindicate.

Inclisiran se află, de asemenea, în curs de examinare de către FDA pentru tratamentul adulților cu nivel crescut al LDL-colesterolului, în timp ce urmează o terapie maxim tolerată cu statine. Decizia este așteptată în această lună.

Studiile ORION care au stat la baza aprobării

Studiile clinice ORION, de fază III, controlate placebo, dublu-orb, randomizate, au evaluat eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea inclisiran. Începând cu o doză inițială, inclisiran a fost administrat subcutanat din nou la 3 luni și apoi la fiecare 6 luni de către un profesionist din domeniul sănătății. 

Inclisiran a fost bine tolerat. Cele mai frecvente reacții adverse au fost în general ușoare; fără efecte adverse severe sau persistente.

  • ORION-9 – 482 de participanți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă și LDL-C crescut, în ciuda unei doze maxim tolerate de terapii hipocolesterolemiante:

La 17 luni, inclisiran a condus la o reducere de 48% a LDL-colesterolului, raportat la placebo, și a demonstrat reduceri ajustate în timp ale LDL-C de 44% de la 3 la 18 luni.

inclisiran rezultate studiu orion 9
Inclisiran a demonstrat reduceri ajustate în timp ale LDL-C de 44% de la 3 la 18 luni. Sursa foto: NEJM
  • ORION-10 – 1.561 de participanți cu boli cardiovasculare aterosclerotice și LDL-C crescut, în ciuda unei doze maxim tolerate de terapii hipocolesterolemiante:

Inclisiran a determinat reduceri de 52% ale LDL-colesterolului, raportat la placebo, și a demonstrat reduceri ajustate în timp ale LDL-C de 54% de la 3 la 18 luni.

  • ORION-11 – 1.617 pacienți cu boli cardiovasculare aterosclerotice sau echivalent de risc cardiovascular și LDL-C crescut, în ciuda unei doze maxim tolerate de statine:

Inclisiran a produs reduceri de 50% ale LDL-colesterolului la 17 luni și a demonstrat reduceri ajustate în timp de 49% ale LDL-C de la 3 la 18 luni.

inclisiran orion-10 orion-11
În studiul ORION-10, inclisiran a demonstrat reduceri ajustate în timp ale LDL-C de 54% de la 3 la 18 luni. În studiul ORION-11, reducerile ajustate în timp ale LDL-C de la 3 la 18 luni, au fost de de 49%.
  • ORION-4 condus de cercetători de la Universitatea din Oxford în colaborare cu grupul de studiu TIMI, se află în curs de desfășurare. În acest studiu cu 15.000 de pacienți, se studiază adăugarea inclisiran la terapia medicală orientată spre scăderea riscului de evenimente cardiovasculare adverse majore (deces prin boli coronariene, infarct miocardic, accident vascular cerebral sau revascularizare urgentă) la pacienții cu ASCVD. Rezultatele nu sunt așteptate însă mai devreme de următorii 4 ani.

Inclisiran – o șansă pentru pacienții cu boală cardiovasculară aterosclerotică și hipercolesterolemie necontrolată terapeutic

Ghidul din 2018 privind colesterolul elaborat de American Heart Association și Colegiul American de Cardiologie poziționează statinele în primă linie terapeutică pentru hiperlipidemie, urmate de ezetimib. Inhibitorii PCSK9 sunt considerați terapii de linia a treia. 

80% dintre persoanele la risc cardiovascular înalt din Europa nu ating țintele recomandate de ghidurile europene pentru LDL-colesterol. Noi dovezi științifice susțin importanța introducerii unui tratament intensiv de scădere a LDL-c pentru categorii selecționate de pacienți aflați la risc cardiovascular foarte înalt, cum sunt cei cu hipercolesterolemie familială.

Evolocumab și alirocumab erau până acum singurele medicamente dintr-o clasă relativ nouă de medicamente aprobate de FDAinhibitori ai proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). Este o moleculă-cheie în modularea nivelului plasmatic de LDL-colesterol. Se leagă de receptorul pentru LDL (LDL-R) și îl direcționează spre compartimentul lizozomal al celulei unde este degradat, întrerupând clearance-ul LDL-C. Inhibitorii PCSK9 previn această legare, crescând astfel numărul de receptori LDL disponibili pentru a elimina LDL-C din fluxul sanguin.

Mecanismele tratamentelor pentru dislipidemie
Mecanismul de functionare – inhibitorii de PCSK9 favorizeaza eliminarea colesterolului din sânge, iar statinele, o altă clasă terapeutică frecvent utilizată, inhibă formarea inițială a colesterolului.

Inclisiran este un inhibitor PCSK9, dar funcționează printr-un mecanism inovator, interferența ARN, care împiedică producția hepatică a PCSK9, implicată în reglarea nivelului de colesterol. Noul medicament reduce nivelul LDL-C cu aproximativ 50% la pacienții cu nivel ridicat al colesterolului, în ciuda tratamentului cu statine la cea mai mare doză tolerată. Inclisiran are un avantaj major: necesită doar două injectări subcutanate pe an (o doză la 3 luni de la cea inițială și ulterior la fiecare 6 luni), însă acestea trebuie administrate de către personal medical.

Nexletol (substanța activă acid bempedoic) a fost aprobat de FDA în februarie 2020 ca adjuvant la dietă și la terapia cu statine în doză maxim tolerată, pentru tratamentul adulților cu hipercolesterolemie familială heterozigotă sau boală cardiovasculară aterosclerotică care necesită scăderea suplimentară a LDL-C. Nexletol este primul inhibitor ATP citrat-liază (ACL). Studiile arată că reduce nivelul LDL-C cu 18% comparativ cu placebo, atunci când este utilizat în asociere cu statine. În Europa, acidul bempedoic este disponibil din aprilie 2020, sub denumirea comercială Nilemdo.

Evinacumab este un antagonist al angiopoietin-like 3 protein (ANGPTL3), care este investigat în prezent în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote. Într-un studiu de fază III, evinacumab a dus la o reducere cu 49% a colesterolului seric, comparativ cu placebo.

Citește și: