Podcast #VociCuAutoritate COVID-19
Podcast #VociCuAutoritate COVID-19

#GI20. Studiul TAPUR: terapiile țintite, eficiente în cancerul colorectal avansat, la pacienții care prezintă anomalii moleculare specifice

mm
01 Feb 2020
4725 Views

Noi date provenite din studiul TAPUR oferă dovezi pentru potențialul beneficiu al mai multor terapii țintite în tratamentul cancerului colorectal avansat. După analize suplimentare mai amănunțite, aceste terapii ar putea deveni noile standarde terapeutice. Rezultatele a trei cohorte din studiu au fost prezentate în cadrul Simpozionului dedicat Cancerului Gastrointestinal.

Studiul prospectiv, de fază II, TAPUR (Targeted Agent and Profiling Utilization Registry Study), este primul condus de către Societatea Americană de Oncologie Clinică (ASCO) și colectează date clinice despre terapiile țintite în forme de cancer în tratamentul cărora nu sunt aprobate încă de către FDA, pentru a evalua posibilitatea unor indicații noi ale acestor medicamente. În plus, oferă șansa includerii în studii clinice pacienților cu forme oncologice avansate care prezintă modificări genetice tumorale care pot fi țintite prin medicamente integrate în studiul TAPUR. Pacienții sunt eligibili dacă nu mai prezintă răspuns la tratamentul standard sau nu pot beneficia de acesta din diverse motive, și le este administrată o anumită terapie țintită în funcție de mutațiile tumorale pe care le prezintă, nu pe baza tipului tumoral.

abonare

Combinația pertuzumab/trastuzumab, eficientă în cancerul colorectal HER2-pozitiv

Mutația, amplificarea sau supraexpresia HER2 nu este atât de frecventă în cancerul colorectal (5-7%), precum în alte neoplazii (cancer mamar, cancer gastric – 15-20%). Cu toate acestea, dubla inhibiție HER2 cu pertuzumab și trastuzumab a determinat rezultate pozitive la pacienții cu cancer colorectal HER2-pozitiv.

Ambii anticorpi monoclonali se leagă de domeniile extracelulare ale receptorului HER2, însă țintesc locuri diferite pentru a preveni homodimerizarea și heterodimerizarea HER2, blocând astfel semnalizarea celulară.

Trastuzumab și pertuzumab sunt blocanți ai receptorilor HER-2.

Atât trastuzumab, cât și pertuzumab sunt blocanți ai receptorilor HER-2, însă pertuzumab inhibă în plus și receptorii HER-3. Utilizând ambii anticorpi monoclonali se realizează o blocare suplimentară a semnalului de creștere celulară tumorală. Sursă foto: American Association for Cancer Research.

Combinația pertuzumab/trastuzumab a determinat o rată a răspunsului obiectiv (ORR) de 14%, respectiv o rată de control a bolii de 50%. Patru din cei 28 de pacienți au obținut răspuns parțial, iar boala a rămas stabilă pentru 16 săptămâni la alți 10 pacienți. Supraviețuirea medie fără progresia bolii (PFS) a fost de 17,2 luni iar 58% dintre pacienți au rămas în viață la un an de la tratament. Rezultatele sunt impresionante având în vedere că 79% dintre pacienți primiseră cel puțin 3 regimuri terapeutice anterior.

“În acest punct al evoluției cancerului colorectal, foarte puțini pacienți mai înregistrează răspuns parțial sau complet, și vorbim mai mult despre controlul bolii decât de răspuns obiectiv”, a afirmat autoarea studiului, Dr. Ranju Gupta, Lehigh Valley Health Network.

Combinația terapeutică a fost bine tolerată de către pacienți. Un singur pacient (4%) a înregistrat efecte adverse de grad 3, iar un alt pacient a suferit o reacție adversă severă (disfuncție ventriculară stângă), fiind cunoscut efectul cardiotoxic rar al trastuzumab.

Autorii studiului investighează în prezent dacă mutația RAS influențează răspunsul la pertuzumab și trastuzumab în cancerul colorectal. Calea RAS-MAPK este una dintre principalele cascade activatorii ale dimerizării HER2, astfel încât mutațiile activatoare RAS ar putea influența efectul medicamentelor inhibitorii HER2, determinând rezistență la tratament. Alte studii au demonstrat faptul că mutațiile căii RAS scad rata de răspuns și scurteaza durata răspunsului la terapiile anti-HER2 comparativ cu cei la care mutația RAS nu este prezentă.

Rezultatele acestei cohorte TAPUR justifică realizarea unui studiu de fază III care să compare combinația pertuzumab/trastuzumab cu chimioterapia la pacienții cu cancer colorectal HER2-pozitiv, multitratați, pentru a stabili standardul terapeutic. 

Combinația cobimetinib/vemurafenib crește speranța de viață în cancerul colorectal cu mutație BRAF V600E

Mutația BRAF V600E se întâlnește la aproximativ 10% din cazurile de cancer colorectal și se însoțește de progresie rapidă și supraviețuire generală mică. Rata de răspuns la liniile doi și trei de tratament este de 5% iar supraviețuirea fără progresia bolii de numai două luni.

Asocierea cobimetinib la vemurafenib a determinat rată a răspunsului obiectiv de 29% (răspuns parțial la toți cei 8 pacienți) si rată de control a bolii de 57%. Supraviețuirea medie fără progresia bolii a atins 15,8 săptămâni iar supraviețuirea generală (OS) a fost de aproximativ 9 luni.

Toți cei 28 de pacienți incluși în cohortă prezentau mutație BRAF V600E și nu aveau mutații MAP2K1/2, MEK1/2, NRAS. Pentru 63% din pacienți, acest tratament reprezenta a patra linie teraputică sau mai mult.

“Rezultatele sunt încurajatoare la o populație cu speranță de viață mai mică de un an de la momentul diagnosticării și mai puțin de 6 luni de la progresia bolii după prima linie de tratament” – Dr. Kelsey Klute, University of Nebraska Medical Center.

Reacțiile adverse au fost prezente la o proporție semnificativă de pacienți (33%, respectiv 20%), însă au fost în concordanță cu cele observate în tratamentul melanomului.

Modul de acțiune al agenților terapeutici anti-BRAF

Modul de acțiune al agenților terapeutici anti-BRAF. Sursa foto: Reasearch Gate

Combinația cobimetinib/vemurafenib este aprobată în tratamentul melanomului metastazat, care prezintă mutație BRAF V600E sau V600K. Ambele molecule țintesc calea MAPK, însă în locuri diferite. Vemurafenib blochează mutația BRAF iar cobimetinib bleachează MEK1/2, iar prin combinarea celor două se previne rezistența dobândită la vemurafenib.

Aceste rezultate alături de cele ale altor studii, precum BEACON, arată nevoia de studii suplimentare în cancerul colorectal cu mutație BRAF V600E pentru a stabili care este rolul combinației cobimetinib/vemurafenib și al altor terapii țintite împotriva căii MAPK și EGFR, singure sau în asociere cu chimioterapie sau imunoterapie. 

Rezultate modeste pentru pembrolizumab în cancerul colorectal cu încărcătură mare a mutațiilor tumorale

Tumorile care prezintă multe modificări cromozomiale se pretează pentru imunoterapii deoarece aceste leziuni exprimă o multitudine de neoantigene tumorale specifice, care le fac principalele ținte pentru celulele imune activate. Din acest motiv inhibitorii punctelor de control, precum pembrolizumab, sunt atât de eficienți la pacienții cu cancer colorectal cu instabilitate microsatelitară înaltă, și este posibil să fie eficienți și la cei cu încărcătură mare a mutațiilor tumorale (TMB)Instabilitatea microsatelitară înaltă (MSI-H) este un marker important al tumorilor maligne, în special de când există un tratament aprobat ce se adresează acestor tumori: pembrolizumab.

Mecanismul de acțiune al inhibitorilor punctelor de control pd-1 pd-l1

Mecanismul de acțiune al imhibitorilor punctelor de control, precum pembrolizumab.

O cohortă de pacienți ai studiului TAPUR a fost formată din 27 de pacienți cu stabilitate microsatelitară dar cu încărcătură mare a mutațiilor tumorale (definită ca cel puțin 9 mutații per megabază). Majoritatea (78%) primise cel puțin trei linii de tratament anterior.

Rezultatele monoterapiei cu pembrolizumab au fost modeste:

  • Un răspuns parțial la un singur pacient, ceea ce a condus la o rată a răspunsului obiectiv de 4%;
  • 7 pacienți au înregistrat boală stabilă timp de cel puțin 16 săptămâni, conducând la o rată de control a bolii de 28%;
  • Supraviețuirea medie fără progresia bolii a fost de 9,3 luni;
  • 46% din pacienți se aflau în viață la un an de la tratament. 

Reacțiile adverse de grad 3 s-au produs la 2 pacienți (7%) și au fost în principal efecte gastrointestinale. S-a înregistrat un singur eveniment advers sever (insuficiență renală acută).

Rezultatele modeste obținute sunt în mare în concordanță cu celelalte opțiuni terapeutice disponibile în liniile trei sau mai mult la pacienții cu stabilitate microsatelitară (precum regorafenib, trifluridine/tipiracil). Este important însă de notat aspectul calitativ al tratamentului, faptul că terapia cu pembrolizumab a fost tolerată în general bine.

Având în vedere activitatea antitumorală a pembrolizumab observată la pacienții cu cancer colorectal multitratat și cu încărcătură mare a mutațiilor tumorale, autorul studiului (Dr. Eyal Meiri, Cancer Treatment Centers of America) consideră că ar fi oportun un studiu de fază II pe un grup mai mare de pacienți pentru a evalua mai bine eficacitatea inhibitorului PD-1 la această populație.

Citește și: