Pacienții cu limfom difuz cu celule B mari care vor răspunde la terapia celulară CAR-T ar putea fi selectați pe baza unui biomarker imunologic
Caracterizarea imunofenotipică a limfocitelor pacienţilor cu limfom difuz cu celule B mari (forme refractare sau cu recăderi) poate indica dacă terapia celulară CAR-T (chimeric antigen receptor T) va avea succes, conform unui studiu publicat în Frontiers in Immunology. Unii dintre pacienţii cu acest tip de limfom prezintă un număr scăzut de limfocite, care pot prezenta markeri de “epuizare” celulară (absenţa moleculelor CD27 şi CD28 pe suprafaţa acestora). Răspunsul la terapie a fost nefavorabil la persoanele care au prezentat un fenotip limfocitar asociat cu epuizarea celulară, sugerând o eficienţă limitată a eliminării celulelor maligne de către celulele CAR-T.
Acesta reprezintă un pas important pentru optimizarea utilizării terapiei CAR-T la persoanele cu limfom difuz cu celule B mari, identificarea pacienţilor care pot beneficia de acest tratament inovator fiind posibilă înainte de a iniţia producţia terapiei. Pe baza acestor caracteristici, pacienții ar putea fi împărțiți în grupuri cu probabilitate crescută sau scăzută de a răspunde la terapia CAR-T. Studiul a avut loc în cadrul MedUni Wien.
Limfomul difuz cu celule B mari (diffuse large B cell lymphoma, DLBCL) este cea mai frecventă formă de limfom non-Hodgkin. Rata de supraviețuire la 5 ani a acestor pacienţi este în prezent de 55-64%. Pacienții care au recăderi precoce ale bolii sau care nu răspund la terapia standard au un prognostic nefavorabil. Recent, a fost introdusă terapia celulară CAR-T între opţiunile terapeutice pentru pacienţii cu DLBCL refractar sau cu recăderi.
Terapia celulară CAR-T presupune colectarea limfocitelor T din sângele periferic, care vor fi modificate genetic ex vivo pentru a exprima un receptor antigenic (CAR, chimeric antigen receptor). Acest receptor ţinteşte antigenul CD19 de pe suprafața clonelor de limfocite B maligne. Limfocitele T modificate pot să recunoască și să activeze mecanismele de eliminare a celulelor neoplazice. Această terapie este foarte eficientă la unii pacienți, asigurând o supraviețuire pe termen lung, însă există şi persoane la care tratamentul eşuează.
Predicţia răspunsului la terapia CAR-T se bazează în prezent pe nivelul scăzut de lactat dehidrogenază (LDH) după limfodepleţia anterioară infuziei de celule CAR-T, volumul scăzut al tumorii şi statusul de performanţă ECOG (Easter Cooperative Oncology Group) scăzut. Considerând modul de acţiune al terapiei CAR-T, este necesară identificarea unor markeri ai sistemului imun pentru a indica în mod precis acei pacienţi care pot beneficia de pe urma acestei terapii.
Cum s-a derulat studiul?
Au fost incluşi în studiu 33 de pacienţi cu DLBCL refractar sau cu recăderi, precum şi 24 de persoane în grupul de control. A fost analizată compoziţia subpopulaţiilor de limfocite, statusul activării şi diferenţierii acestora. Prevalenţa limfopeniei a fost mai ridicată la persoanele cu limfom, faţă de grupul de control. Dintre pacienţii cu DLBCL, 24 au primit terapia celulară CAR-T, împreună cu tisagenlecleucel.
Nivelurile scăzute de limfocite diferenţiate pozitive pentru CD3 şi negative pentru CD27 şi CD28 s-au asociat independent cu rata de răspuns la terapie. Asocierea a fost mai puternică atunci când pacienţii au fost stratificaţi în funcţie de prezenţa remisiunii complete. CD27 şi CD28 sunt molecule co-stimulatorii de pe suprafaţa limfocitelor T, având un rol funcţional critic în activarea celulelor sistemului imun.
Analiza in vitro a indicat că celulele CAR-T pozitive pentru CD3 şi CD8, dar negative pentru CD27 şi CD28, au avut o capacitate mai scăzută de proliferare şi au determinat producţia a mai puţine citokine citotoxice (IFN-γ şi TNF-α), în comparaţie cu celulele pozitive pentru toţi cei 4 markeri, însă nu a fost depistată şi o asociere cu o citotoxicitate mai scăzută faţă de celulele neoplazice ţintă.
Citeşte şi:
- Terapiile CAR-T în România: primii pacienți tratați cu succes la Institutul Clinic Fundeni. Care a fost parcursul de la studiile clinice la momentul actual
- FDA aprobă a treia terapie celulară CAR-T pentru limfomul cu celule B mari refractar sau recidivat
- INFOGRAFIC. Cum a evoluat domeniul terapiilor celulare CAR-T în ultimii 30 de ani