Progrese în dezvoltarea unui vaccin împotriva HIV: anticorpi neutralizanţi cu spectru larg, obţinuţi printr-o metodă inovatoare bazată pe ARN

Biotehnologie

Dr. Monica Dugăeșescu
11 iulie 2024
Citit de 272 ori.

Patru noi studii preclinice au descris dezvoltarea şi utilizarea cu succes a unor strategii inovatoare de imunizare împotriva virusului imunodeficienţei umane (HIV) pe modele animale, care determină producţia de anticorpi neutralizanţi cu spectru larg, eficace împotriva unei varietăţi de tulpini HIV.

Au fost generate cu succes celule precursoare producătoare de anticorpi, din clasele VRC01, care pot neutraliza peste 90% dintre tulpinile de HIV, şi BG18, care se ataşează de proteina spike a virusului. Obţinerea acestor celule a fost posibilă prin administrarea în prima doză de vaccin a unui antigen, denumit imunogen de iniţiere. Apoi, celulele precursoare au fost stimulate adiţional, prin rapeluri, cu alte imunogene, diferite de cel administrat în prima doză de vaccin, pentru a conduce la formarea anticorpilor neutralizanţi cu spectru larg în formă matură.

Eforturile de a dezvolta un vaccin eficace care să prevină infecţiile cu HIV nu au avut succes până în prezent deoarece acest virus evoluează rapid prin acumularea de mutaţii. Astfel, deşi o persoană este infectată iniţial cu una sau câteva tulpini virale, în cursul replicării acestora, apar rapid mutaţii care conduc la formarea de numeroase noi tulpini, astfel că la un pacient cu HIV poate fi prezentă o varietate foarte mare de variante virale.

Noile strategii de vaccinare împotriva HIV presupun stimularea sistemului imun pentru a produce anticorpi maturi de neutralizare cu spectru larg, care pot bloca multe variante ale virusului. Sistemul imun uman, însă, produce rareori astfel de anticorpi, fiind necesare metode inovatoare de a determina formarea acestora. În mod natural, anticorpii neutralizanţi cu spectru larg pot să se dezvolte în contextul unei lungi convieţuiri cu virusul, prin contact prelungit cu sistemul imun al gazdei.

Rezultatele publicate recent au la bază un studiu clinic de fază 1 publicat în 2022 în Science, care a descris generarea cu succes de anticorpi neutralizanţi cu spectru larg, în urma administrării unui vaccin care ţinteşte linia germinală – limfocitele B naive, care nu au parcurs procesul de maturizare spre a recunoaşte un anumit antigen, fiind utilizat un anumit imunogen care activează precursorii de tip limfocite B pentru clasa VRC01 de anticorpi neutralizanţi cu spectru larg împotriva HIV.

Apoi, au fost colectate celulele imune din sânge şi din ganglionii limfatici. A fost realizată apoi sortarea limfocitelor B în funcţie de epitopi, a fost secvenţiat receptorul limfocitelor B şi au fost derulate analize de tip bioinformatic şi statistic. Răspunsul prin clasa VRC01 a fost confirmat la 97% dintre participanţii la studiu (35 din 36).

Cum s-au obținut anticorpi neutralizanți cu spectru larg împotriva HIV?

Unul dintre noile studii, publicat în Science, a utilizat, de asemenea, strategia de vaccinare ţintită asupra liniei germinale de limfocite B, fiind administrat un imunogen la primate Rhesus macaque, care a stimulat producţia de anticorpi neutralizanţi cu spectru larg din clasa BG18. Aceste primate au fost preferate deoarece imunogenetica acestora este similară cu a omului, incluzând structura genelor care stau la baza sintezei anticorpilor.

Generarea precursorilor din clasa BG18 a fost confirmată la toate cele 8 primate incluse în studiu. Prin crioelectronomicroscopie, s-a demonstrat că anticorpii generaţi formează legături cu glicoproteina spike ţintă a virusului HIV.

Un alt studiu, publicat tot în Science, a utilizat şoareci modificaţi pentru a evalua producţia de anticorpi neutralizanţi cu spectru larg prin imunizare. Anterior, a fost dezvoltată o linie celulară de şoareci cu receptori ai limfocitelor B care au conţinut lanţul uşor al anticorpilor precursori BG18 de tip uman. Limfocitele B din această linie celulară au fost transferate în şoareci, rezultând un model preclinic pentru a evalua imunogene care să determine generarea de precursori BG18. A fost testat un imunogen de iniţiere de nouă generaţie, precum şi două noi imunogene de stimulare adiţională.

A fost utilizată atât metoda de administrare directă a proteinei imunogene, cât şi utilizarea ARN-ului mesager încorporat în nanoparticule lipidice. Maturarea precursorilor BG18 a fost constatată cu succes, indiferent de imunogenele de stimulare adiţională utilizate. Referitor la metoda de administrare, utilizarea ARN-ului mesager încorporat în nanoparticule lipidice a prezentat avantaje în ceea ce priveşte maturarea afinităţii anticorpilor faţă de ţinta virală.

Al treilea studiu, publicat în Science Immunology, a utilizat şoareci de laborator, la care a fost administrat imunogenul de iniţiere , livrat sub formă de ARN mesager încorporat în nanoparticule lipidice, însă pentru a determina producţia de anticorpi de neutralizare cu spectru larg din clasa VRC01, care se ataşează la nivelul anvelopei HIV, acolo unde are loc legarea la CD4, receptorul principal al virusului de pe suprafaţa celulei gazdă. După răspunsul identic la imunogenul de iniţiere, administrarea a 3 tipuri diferite de imunogene de stimulare adiţională a condus la răspunsuri diferite la şoarecii de laborator utilizaţi.

Cel de-al patrulea studiu, publicat în Science Translational Medicine, s-a bazat pe metoda utilizată în cadrul studiului clinic publicat în 2022, fiind utilizat acelaşi imunogen de iniţiere. Pentru stimularea adiţională, a fost dezvoltat un nou imunogen de tip nanoparticulă, atât sub formă de proteină, cât şi sub formă de ARN mesager. Stimularea de tip heterolog (proteină şi ARN mesager) a condus la formarea de anticorpi neutralizanţi cu spectru larg din clasa VRC01, care au putut să dobândească mutaţii astfel încât să se ataşeze de ţinta de la nivelul anvelopei sub formă incompletă structural. Imunogenul de stimulare sub formă de ARN mesager a determinat formarea de anticorpi capabili să neutralizare particulele pseudovirale care au prezentat ţinta de la nivelul anvelopei sub formă incompletă structural.

Citeşte şi: