PROPUNERE. Supravegherea prin secvențiere genomică a virusului SARS-CoV-2 în România: recomandările Centrului pentru Inovație în Medicină




Secvențierea genomului SARS-CoV-2 într-un timp record, la doar o lună de la identificarea primelor cazuri de boală, a condus la instrumente cheie pentru controlul pandemiei: dezvoltarea rapidă de teste de diagnostic și producerea de vaccinuri în mai puțin de un an. Dar aceasta este doar o componentă. Utilizarea potențialului datelor genomice în informarea măsurilor de sănătate publică ar putea fi factorul decisiv, pe termen lung, pentru încheierea pandemiei și esențial pentru pregătirea sistemelor de sănătate în fața viitoarelor epidemii. Apariția de noi variante este un fenomen normal în evoluția virusului, însă este accelerat de urbanizarea și mobilitatea lumii moderne.

La nivel european, ECDC consideră că riscul de transmitere a noilor variante SARS-CoV-2 este înalt/foarte înalt, iar Comisia Europeană recomandă ca Statele Membre să ajungă la o capacitate de secvențiere de cel puțin 5% din probele pozitive COVID-19.

abonare

În acest context, Centrul pentru Inovație în Medicină propune setarea unui sistem de supraveghere prin secvențiere genomică a SARS-CoV2 în România și înființarea unui Centru Național de Date și Analiză Genomică pentru Sănătatea Publică. Propunerea se regăsește într-un document de poziție publicat pe siteul InoMed, care cuprinde și o analiză a impactului noilor variante SARS-CoV-2 la nivel global, precum și modele de bune practici internaționale privind inițiativele de secvențiere genomică.

Sistem de supraveghere genomica

Este pentru prima dată în istorie când tehnologia permite monitorizarea evoluției genomului unui agent patogen în timp real prin secvențiere masivă paralelă. Cu toate acestea, există diferențe majore între capacitatea de secvențiere a țărilor lumii. Marea Britanie secvențiază jumătate din genomurile raportate la nivel global. La începutul anului 2021, la nivel UE, doar Danemarca, testa mai mult de 1% dintre probele pozitive, în timp ce alte state nu secvențiau suficient sau nu secvențiau deloc.

În România au fost secvențiate aproximativ 600 de genomuri SARS-CoV-2 de la începutul pandemiei. Numărul mic de genomuri secvențiate, durata mare de timp până la obținerea rezultatelor sunt doar câteva dintre motivele care nu permit informarea în timp real a măsurilor de sănătate publică la nivel național și regional și nu aduc o contribuție promptă la eforturile globale de monitorizare a evoluției virusului. Pentru a fi eficientă, monitorizarea prin secvențiere genomică trebuie să fie răspândită uniform, standardizată și integrată într-o strategie națională coerentă.

Impactul noilor variante SARS-CoV-2 asupra controlului pandemiei

În prezent, 3 variante virale se află în atenția autorităților internaționale: B.1.1.7 (Marea Britanie), B.1.351 (Africa de Sud) și P2 (Brazilia) – care pun probleme din punctul de vedere al controlului pandemiei, ca urmare a transmisibilității crescute și a interferenței cu răspunsul imun obținut după administrarea vaccinurilor. Până la data de 9 martie 2021, toate aceste variante au fost detectate și pe teritoriul României.

După aproximativ 10 luni în care virusul a evoluat fără a acumula mutații semnificative (care ar putea sugera o schimbare de fenotip și ar putea avea impact epidemiologic), s-a observat o schimbare a tiparului evolutiv. Proteina spike, și mai ales domeniul de legare de receptor (RBD), reprezintă o regiune esențială pentru evoluția virală și cu impact asupra răspunsului imun. Până în octombrie 2020 s-a observat un număr mic de modificări la nivelul genomului viral, în regiunile care codifică aceste structuri. Totuși, cele 3 variante menționate anterior au acumulat mai multe mutații, într-un timp scurt, comparativ cu alte virusuri.

Apariția a 3 noi variante care au caracteristici similare sugerează posibilitatea unei evoluții convergente. Virusurile se adaptează la populația umană, în moduri asemănătoare, în diferite părți ale lumii. Există posibilitatea de apariție a unor variante care vor scădea semnificativ eficacitatea vaccinurilor autorizate, dacă nu se introduc măsuri de sănătate publică pentru reducerea transmiterii infecției.

Indiferent de câte genomuri SARS-CoV-2 sunt generate, acestea vor avea un impact pozitiv asupra deciziilor de sănătate publică dacă există strategii pentru producerea și comunicarea unor rezultate utilizabile, într-un timp rezonabil.

Organizația Mondială a Sănătății și Centrul European pentru Prevenție și Controlul Bolilor recomandă intensificarea monitorizării evoluției genomului viral și împărtășirea datelor obținute prin secvențiere. Pe baza datelor disponibile, se așteaptă o creștere a numărului de cazuri de infecție COVID-19 din cauza răspândirii accelerate a noilor variante caracterizate de o transmitere crescută.

Obiectivele secvențierii SARS-CoV-2
ECDC: obiectivele secvențierii genomului SARS-CoV-2

Organizația Mondială a Sănătății a publicat un document care cuprinde recomandări pentru maximizarea impactului inițiativelor pentru secvențierea genomului SARS-CoV-2 în strategiile de sănătate publică.

Recomandările Centrului pentru Inovație în Medicină

Documentul de poziție lansat de Centrul pentru Inovație în Medicină prezintă o propunere pentru implementarea unui sistem de supraveghere prin secvențiere genomică a virusului SARS-CoV-2, la nivel național, coordonat de un Centru Național de Date și Analiză Genomică pentru Sănătatea Publică. Setarea unui astfel de centru este în linie cu solicitările Comisiei Europene privitoare la tranziția digitală din cadrul Mecanismului de Redresare și Reziliență al Comisiei Europene și cu recomandările European Semester.

InoMed - recomandări pentru secvențierea SARS-CoV-2
Propunere de înființare a Centrului Național de Date și Analiză Genomică pentru Sănătatea Publică

Guvernanța și implementarea Centrului Național de Date și Analiză Genomică pentru Sănătatea Publică ar putea fi realizate printr-un Consorțiu la care să participe:

  • Institute de cercetare cu experiență în domeniul  secvențierii genomice a SARS-CoV-2 (Institutul Cantacuzino, Institutul Matei Balș);
  • Rețeaua de Genetică Medicală, una sau mai multe Universități de Medicină și Farmacie;
  • organizații neguvernamentale relevante (Societatea Română de Bioinformatică, Societatea Română de Genetică Medicală, Centrul pentru Inovație în Medicină);
  • Entități private relevante (furnizori de servicii medicale, furnizori de soluții de secvențiere, furnizori de soluții ICT).

De asemenea, o recomandare importantă ține de implicarea în proiect, încă de la început, a unor experți din consorțiile similare din Danemarca și Marea Britanie.

Obiectivele pentru anul 2021 ar putea fi următoarele:

  • Secvențierea genomului SARS-CoV-2 într-un interval scurt după ce se realizează colectarea probei (rolul important al Rețelei de Genetică Medicală)
  • Maparea și utilizarea tuturor platformelor de secvențiere disponibile în prezent, cu condiția asigurării calității procesului (operatori publici și privați)
  • Crearea infrastructurii de date (cloud) și a infrastructurii bioinformatice necesare pentru procesarea datelor la nivel local și analiza datelor
  • Împărtășirea rapidă a datelor obținute prin secvențiere cu bazele de date internaționale, respectând principiile etice
  • Formarea specialiștilor necesari pentru implementarea și extinderea programului
  • Elaborarea de rapoarte pentru autoritățile de sănătate publică, în mod continuu sau ori de câte ori sunt solicitate

Modele internaționale de sisteme de supraveghere genomică

Impactul monitorizării prin secvențiere genomică devine evident atunci când se observă beneficiile pe care le aduce în prevenția spitalizărilor și deceselor.

În noiembrie 2020, Regatul Unit a atins un număr record de 100.000 de genomuri virale secvențiate după 9 luni de eforturi susținute. Două luni mai târziu, numărul s-a dublat. Identificarea și caracterizarea genomică rapidă și eficientă a noii variante SARS-CoV-2, B.1.1.7, au fost posibile datorită lansării, în martie 2020, a celui mai mare proiect din lume de secvențiere a SARS-CoV-2 – Consorțiul COVID-19 Genomics UK (COG-UK). Secvențierea SARS-CoV-2 se desfășoară în Marea Britanie la o rată mult superioară celorlalte state, iar rezultatele informează în timp real deciziile de sănătate publică.

În iunie 2020, a fost lansată inițiativa Network for Genomic Surveillance in South Africa, pornind de la modelul COG-UK, cu scopul de a secvenția cel puțin 10.000 de genomuri SARS-CoV-2. Deși Africa de Sud nu a avut resursele necesare pentru a secvenția un număr mare de genomuri, au stabilit obiectivul de a prelucra un număr de 50-100 de probe aleatorii pe săptămână. Cu toate acestea, efortul a rezultat în identificarea, în luna noiembrie, în provincia Eastern Cape, a variantei 501Y.V2 (P2), care avea 8 mutații la nivelul genelor care codifică proteina spike. Modelul Africii de Sud este reprezentativ pentru țările cu venituri mici și mijlocii.

Ce presupune secvențierea genomului SARS-CoV-2?

Testele care identifică prezența virusului în organism se bazează pe o tehnică de laborator care există în practică de peste 30 de ani – polymerase chain reaction. Testarea PCR care se realizează în prezent pentru diagnosticul infecției, nu oferă informații despre genomul viral și despre modul în care acesta evoluează.

SARS-CoV-2 are genomul organizat sub forma unei molecule lungi de acid ribonucleic (ARN), fiind alcătuit din aproximativ 30.000 unități de bază numite nucleotide. Pandemia COVID-19 este prima pentru care tehnologiile de secvențiere de nouă generație (next-generation sequencing)  au fost disponibile încă de la început. Acestea permit caracterizarea în detaliu a genomului SARS-CoV-2 și monitorizarea modificărilor care la nivelul nucleotidelor. Alegerea platformei depinde de obiectivului programului de secvențiere.

Probele SARS-C0V-2 care conduc la un rezultat neconcludent la testul PCR, de tipul lipsei amplificării genei S la anumite teste RT-PCR Spike (SGTF) sau amplificarea tardivă a genei S pot ridica suspiciunea existenței unei anumite variante virale (B.1.1.7) și pot contribui la selectarea probelor destinate secvențierii. 

Partajarea rapidă a datelor provenite din secvențierea genomică, împreună cu metadatele epidemiologice și clinice relevante anonimizate, vor maximiza impactul secvențierii genomice în răspunsul sănătății publice la COVID-19 (public health genomics).

Citește și: