Acces la îngrijiri personalizate în cancer: Când și cum ar trebui folosite testele genomice
Descoperirea, în ultimii 20 de ani, a unui număr tot mai mare de biomarkeri a crescut complexitatea deciziilor în managementul cancerului. Biomarkerii genetici sunt utilizați pentru detectare timpurie și prognostic, pentru a susține opțiunile de tratament și pentru a ghida dezvoltarea terapiilor țintite, îmbunătățind fără precedent rezultatele pentru pacienți[1].
Ca dovadă, numărul terapiilor țintite care primesc aprobare de la autoritățile de reglementare a crescut semnificativ, progrese care nu numai că au extins arsenalul terapeutic pentru medicii oncologi, dar au introdus și un nou nivel de complexitate în alegerea celui mai potrivit test bazat pe secvențiere genomică[2].
Mai mult, peisajul în evoluție al politicilor de rambursare și mecanismele de aprobare adaugă o altă provocare, la fel cum se întâmplă și cu integrarea datelor genomice în fluxurile de lucru clinice existente. Astfel, medicii trebuie să cântărească utilitatea clinică a fiecărui test în raport cu acești factori, asigurându-se că testul NGS ales se aliniază cu nevoile terapeutice individuale ale pacientului și cu obiectivele generale ale medicinei de precizie. Această decizie este critică, nu doar pentru strategia de tratament imediată, ci și pentru implicațiile potențiale în eligibilitatea pentru studiile clinice și rezultatele pe termen lung ale pacientului.
Ce recomandă ghidurile internaționale?
Alegerea testului potrivit de analiză comprehensivă genomică (CGP) pentru cancer implică o abordare multidimensională, ghidată de tipul de cancer, prezența biomarkerilor și terapiile specifice disponibile. Tehnologia utilizată în CGP, care include platforme de secvențiere de nouă generație, trebuie aleasă pe baza sensibilității și specificității validate, așa cum subliniază și Societatea Europeană de Oncologie Medicală (ESMO). Este esențial ca numai testele validate să fie folosite pentru deciziile clinice, fiind recomandate acelea care au primit aprobare din partea autorităților de reglementare.
Gama de modificări genetice pe care testul le poate detecta joacă, de asemenea, un rol semnificativ; la fel ca disponibilitatea și starea probelor de țesut. În cazurile în care probele de țesut sunt insuficiente, testele CGP bazate pe biopsie lichidă sunt o alternativă, în special când sunt necesare rezultate rapide sau când o biopsie clasică nu este fezabilă. Timpul necesar pentru primirea rezultatelor este un factor critic, în special pentru cancerele în stadiu avansat unde deciziile de tratament nu pot fi întârziate.
În plus, aspectul economic, inclusiv costul testului și statutul său de rambursare, trebuie luate în considerare. ESMO pledează pentru implicarea unei echipe multidisciplinare în procesul decizional, asigurând o evaluare cuprinzătoare din multiple puncte de vedere ale experților. În plus, posibilitatea de a înscrie pacienți în studii clinice și cercetările în desfășurare pot influența alegerea testului CGP, mai ales dacă trebuie identificate mutații specifice pentru eligibilitatea la proces.
Natura dinamică a tumorilor și posibilitatea de a dezvolta mutații de rezistență necesită monitorizare continuă și eventual o rebiopsiere, ceea ce face ca unele teste CGP să fie mai adecvate pentru testarea repetată datorită naturii lor non-invazive.
Ghidurile National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomandă CGP pentru cancerele avansate pentru a identifica modificări genetice specifice care ar putea influența deciziile terapeutice. CGP este în mod special indicată în cazurile în care pacienții pot beneficia de abordări de precizie, cum ar fi cei cu boli metastatice, la care tratamentele convenționale au eșuat sau pentru identificarea eligibilității pentru studii clinice. Utilizarea CGP poate fi folosită atât la diagnosticul inițial, cât și în timpul progresiei bolii. Pentru anumite cancere, inclusiv pulmonar, melanom și cancer mamar, detectarea mutațiilor acționabile este esențială pentru selecția terapiilor adecvate. În plus, CGP poate juca un rol în detectarea bolii reziduale minime pentru a susține strategiile de tratament post-chirurgical sau alte tratamente[3].
Societatea Americană de Oncologie Clinică (ASCO) se aliniază acestor recomandări și evidențiază nevoia de consiliere genetică dacă sunt identificate mutații ereditare și subliniază importanța de a lua în considerare implicațiile etice, legale și sociale atunci când se recomandă aceste teste. De asemenea, ASCO încurajează activ înscrierea pacienților în studii clinice proiectate pentru a investiga utilitatea clinică a CGP și promovează partajarea datelor pentru a contribui la o înțelegere aprofundată a genomului cancerului[4].
În Uniunea Europeană, testele de tip CGP pentru cancer trebuie să treacă printr-un proces de aprobare riguros înainte de a putea fi introduse pe piață. Acest proces presupune obținerea unei mărci CE, conform Regulamentului privind Dispozitivele Medicale In Vitro (IVDR) care arată că produsul respectă cerințele de siguranță, sănătate și protecție a mediului ale UE. Cu introducerea noului Regulament IVDR UE în 2022, aceste procese de aprobare au devenit și mai riguroase, cu scopul de a îmbunătăți siguranța pacienților și asigurarea că doar teste diagnostice de înaltă calitate și eficace sunt utilizate în practică.
Câteva exemple de teste aprobate internațional includ:
- FoundationOne CDx – Este un test care identifică mutații genetice în 324 de gene și două semnături genomice dintr-o varietate de tumori solide.
- FoundationOne Liquid CDx – Acest test de biopsie lichidă analizează cfDNA din sânge pentru a identifica mutații genetice și alte semnături genomice în peste 300 de gene.
- Guardant360 CDx – Este un test de biopsie lichidă care analizează 74 de gene din cfDNA pentru a furniza profilul genomic al tumorilor solide, care poate fi folosit în alegerea tratamentelor personalizate[5].
- TruSight Oncology (TSO) Comprehensive – Analizează 517 gene relevante pentru cancer și aproape 30 de tipuri de tumori solide, folosind probe de ADN și ARN. Poate determina semnături genomice complexe, cum ar fi MSI și TMB.
Astfel de teste sunt folosite pentru a orienta deciziile de tratament oncologic, oferind informații genetice detaliate care pot ajuta la alegerea terapiilor țintite și la înțelegerea rezistenței la tratament.
Biopsie lichidă sau biopsie clasică?
Biopsiile tumorale solide sunt de obicei preferate în contextul diagnosticului primar, mai ales când tumora este accesibilă și există o necesitate de a înțelege eterogenitatea acesteia. Ele oferă o perspectivă detaliată asupra profilului genetic al cancerului primar, incluzând mutații specifice țesutului și micromediului tumoral. De exemplu, în cancerul pulmonar non-micelular (NSCLC), melanom și cancerul colorectal, biopsiile solide sunt esențiale pentru identificarea mutațiilor pentru care există terapii țintite disponibile, cum ar fi mutațiile EGFR, ALK și BRAF în NSCLC și mutația BRAF V600 în melanom[6].
Pe de altă parte, biopsiile lichide sunt o metodă non-invazivă de a monitoriza boala în timp, de a detecta mutații de rezistență la medicamente în stadii incipiente și servesc ca o alternativă atunci când biopsiile tumorale solide nu sunt fezabile din cauza inaccesibilității tumorii sau a stării de sănătate a pacientului. Un alt avantaj este faptul că biopsiile lichide nu sunt contaminate prin utilizarea conservanților, pe când secțiunile de țesut sunt în general conservate pentru imunohistochimie și prelucrate prin procese precum fixarea, înghețarea și stocarea.
Acestea sunt deosebit de valoroase în stadiile avansate ale cancerelor precum NSCLC, cancerul de sân și cancerul de prostată, în care se pot detecta mutații cheie care afectează deciziile de tratament, cum ar fi T790M în NSCLC, ESR1 și PIK3CA în cancerul de sân și mutațiile AR în cancerul de prostată.
Uneori, o combinație dintre biopsiile solide și cele lichide poate oferi cea mai cuprinzătoare evaluare a profilului genetic al unei tumori.
Utilizarea testelor CGP în practică. Rolul echipelor multidisciplinare
Studiile recente subliniază importanța testării NGS în oncologie, arătând că pacienții care primesc terapii țintite pe baza testelor NGS au adesea o supraviețuire fără progresie (PFS) și o supraviețuire generală (OS) mai lungi. Cu toate acestea, conform unui studiu publicat recent de ASCO, există un decalaj în integrarea completă a acestor teste în practica clinică, așa cum indică un sondaj în care doar 75% dintre oncologi au raportat utilizarea NGS pentru decizii de tratament în cancerul de sân, de exemplu. Din punct de vedere economic, NGS demonstrează un potențial de economii datorită înscrierii mai eficiente în studiile clinice și a supraviețuirii prelungite a pacienților, deși este asociat cu costuri totale mai mari de tratament[7].
De asemenea, studii recente arată că realizarea testelor CGP cât mai devreme îmbunătățește accesul la studiile clinice care se potrivesc cu genotipul pacientului, proporția acestora variind în funcție de tipul de cancer. Este indicată efectuarea testelor CGP în faze mai timpurii ale chimioterapiei sau înainte de utilizarea unor agenți terapeutici specifici pentru unele tipuri de cancer[8].
Variante cu semnificație patogenă la nivelul liniei germinale sunt descoperite frecvent la pacienții pentru care se efectuează testare comprehensivă genomică tumorală. Managementul acestor descoperiri poate îmbunătăți prognosticul pacientului dacă este realizat corespunzător, în cadrul echipelor multidisciplinare.
Pentru implementarea optimă a aplicațiilor oncologiei de precizie, rolul echipelor multidisciplinare (molecular tumor boards, MTB) devine esențial, prin integrarea rezultatelor testelor CGP, cu datele clinice și alte date biologice ale pacientului. Acestea cuprind experți din diverse discipline, cum ar fi oncologi, anatomopatologi, geneticieni, bioinformaticieni și specialiști în etică.
MTB armonizează recomandările de tratament prin interogarea cuprinzătoare a modificărilor genomice raportate, folosind o abordare bazată pe dovezi. Un rol cheie al MTB este să permită trimiterea la timp a pacienților către studii clinice stratificate genomic[9].
În cadrul MTB pot fi evaluate rezultatele tratamentelor ghidate de CGP pentru a contribui la controlul calității și la îmbunătățirea deciziilor clinice iar aceste comitete contribuie la dezvoltarea politicilor la nivel instituțional, național sau internațional, asigurându-se că acestea sunt informate de cele mai noi dovezi științifice și practici clinice.
În situații în care testele CGP pot releva descoperiri sensibile sau incerte, MTB-ul poate oferi și o orientare etică privind gestionarea acestor rezultate. În esență, MTB-ul funcționează ca o punte între domeniul genomicii în continuă evoluție și practica medicală de zi cu zi, garantând că pacienții beneficiază de o îngrijire personalizată și bazată pe dovezi[10].
Referințe
- [1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9331210/
- [2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8830511/
- [3] https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1450
- [4] https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.21.02767
- [5] https://investors.guardanthealth.com/press-releases/press-releases/2021/Guardant360-CDx-Liquid-Biopsy-CE-Marked-for-Comprehensive-Tumor-Mutation-Profiling-Across-All-Solid-Cancers/default.aspx
- [6] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9746060/
- [7] https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/PO.22.00715
- [8] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10394138/
- [9] https://www.thelancet.com/journals/lanwpc/article/PIIS2666-6065(23)00093-7/fulltext#secsectitle0115
- [10] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9296182/