STUDIU. O treime din genele asociate cu riscul de boală coronariană sunt implicate în reglarea expresiei genice la nivel hepatic
Peste o treime din variantele genetice care cresc riscul de boală coronariană (CAD) reglează expresia genelor la nivelul ficatului. Aceste variante sunt implicate și în expresia genelor care reglează metabolismul colesterolului. Datele provin dintr-un studiu publicat recent în American Journal of Human Genetics, realizat de cercetători de la Universitatea de Est din Finlanda, Spitalul Universitar Kuopio, Universitatea din California, Los Angeles și Universitatea din Arizona.
În trecut, astfel de caracterizări funcționale erau dificile, însă noile tehnici avansate de genomică (RNA-seq, ChIP-seq, STARR-seq, HiC, analiza computațională etc.) au făcut posibilă înțelegerea acestor mecanisme.
„Rezultatele noastre nu doar confirmă corelația dintre nivelul colesterolului și riscul de boală coronariană, ci și identifică pentru prima dată polimorfismele uninucleotidice cauzale și genele țintă potențiale, care mediază riscul. Per ansamblu, descoperirile noastre extind lista genelor și mecanismelor reglatorii care acționează la nivel hepatic și care cresc riscul de dezvoltare a bolii coronariene. Descifrarea rețelei de gene reglatorii devine din ce în ce mai importantă în înțelegerea mecanismelor bolilor și dezvoltarea de terapii medicamentoase de nouă generație”, a afirmat Minna Kaikkonen-Määttä, autor al studiului și profesor asociat în cadrul Universității de Est din Finlanda.
Studiul aduce o nouă perspectivă asupra geneticii bolii coronariene
Factorii genetici care stau la baza bolii coronariene au fost investigați prin studii de asociere la nivelul genomului (GWASs). Rezultatele acestora sunt dificil de interpretat, deoarece majoritatea variantelor identificate prin GWASs sunt localizate în regiuni non-codante, fără un rol funcțional cunoscut.
Cercetătorii au studiat polimorfismele uninucleotidice (SNPs) non-codante identificate prin GWASs realizate anterior pentru boala coronariană. SNPs reprezintă o formă de variație genetică, care are loc la nivelul unui singur nucleotid, elementul structural de bază al ADN-ului. Studiile recente de asociere la nivelul genomului au identificat aproximativ 200 de locusuri de risc pentru boala coronariană. Cercetătorii au investigat acele SNPs localizate în elementele enhancer specifice pentru ficat și au încercat să identifice potențialele gene țintă. Un enhancer reprezintă o secvență ADN care are rol în creșterea activității unei gene, prin atașarea la acest nivel a factorilor de transcripție.
„Abordarea noastră genomică integrativă reprezintă un efort comprehensiv în identificarea presupuselor regiuni reglatorii cauzale și a genelor țintă care ar putea predispune la manifestările clinice ale bolii coronariene prin afectarea funcției hepatice”, au afirmat autorii studiului.
În total, 734 de gene au fost identificate, dintre care 121 prezintă corelații cu caracteristici legate de ficat. Pentru a analiza implicarea potențialelor polimorfisme uninucleotidice cu rol reglator, activitatea alelică specifică de tip enhancer a fost studiată prin:
- Predicții computaționale bazate pe secvența genetică
- Cuantificarea atașării factorilor de transcripție specifici
- Utilizarea metodei STARR-seq, care are scopul de a identifica secvențele care funcționează ca enhanceri transcripționali
Studiul a identificat 1.277 polimorfisme uninucleotidice unice care au activitate reglatorie specifică. Au fost identificați enhanceri susceptibili adiacenți genelor importante pentru homeostazia colesterolului (genele APOB, APOC1, APOE, LIPA). Rezultatele sugerează că nivelul de lipoproteine serice ar putea fi reglat prin modificarea activității reglatorii genice.
Cercetătorii au utilizat tehnica CRISPR pentru a demonstra cum deleția sau activarea unui singur enhancer determină modificări în expresia mai multor gene țintă care sunt localizate într-un domeniu al cromatinei cu interacțiune comună.
Rezultatele studiului sugerează complexitatea mecanismelor moleculare din boala coronariană, principala cauză de deces la nivel mondial. Importanța componentei genetice în apariția bolii coronariene este semnificativă, iar tehnicile avansate de genomică dezvoltate recent permit o investigare aprofundată a proceselor care se desfășoară la nivel molecular, ceea ce până recent nu a fost posibil.
Citește și:
- STUDIU. 1 din 17 pacienți cu boală cardiovasculară aterosclerotică prezintă o afecțiune genetică: hipercolesterolemie familială. În peste 90% dintre țările de pe glob nu se cunoaște prevalența HF
- Cauzele genetice asociate cu riscul de boală cardiovasculară aterosclerotică: Care este rolul lipoproteinei (a)?
- Raportul anual State of Innovation. ReGândim Medicina: Hipercolesterolemia Familială, o boală genetică subdiagnosticată, care deschide o nouă eră în prevenția personalizată în cardiologie