Podcast #VociCuAutoritate COVID-19
Podcast #VociCuAutoritate COVID-19

Hepatita C și COVID-19: o epidemie în curs de rezolvare și o pandemie în desfășurare. Ce lecții s-au desprins în ultimii 30 de ani din eforturile globale de eliminare a hepatitei C?

mm
21 Oct 2020
290 Views

În acest an, premiul Nobel pentru Medicină sau Fiziologie a fost acordat pentru descoperirea virusului hepatitic C. De ce este important acest premiu și care este legătura cu pandemia COVID-19?

Membrii Institutului Karolinska, responsabili pentru acordarea premiilor Nobel, au catalogat descoperirea virusului hepatitic C drept o reușită remarcabilă în lupta continuă împotriva bolilor virale”. Nu poate fi omisă semnificația alegerii de a recunoaște munca unor virusologi și geneticieni, într-un moment în care comunitatea medicală încearcă din răsputeri descifrarea virusului SARS-CoV-2.

abonare

Recunoașterea muncii de pionierat în acest domeniu, prin acordarea premiului Nobel, va fi un nou impuls pentru oamenii de știință, a căror luptă cu noul coronavirus este cel puțin la fel de provocatoare precum cea pentru descifrarea virusului hepatitic C. De altfel, revista științifică Science nota că, până în anul 2015, numai 33 din 106 premii Nobel acordate pentru Fiziologie și Medicină au fost pentru realizări în domeniul bolilor infecțioase, microbiologiei clinice și imunologiei.

hepatita C covid 19 comparatie

Descoperirea virusului hepatitic C – „căutarea acului în carul cu fân”

Infecția cu virusul hepatitic C (VHC) este un exemplu de succes al interacțiunii dintre clinicieni și cercetători, care a permis în numai 30 de ani de la descoperirea bolii și a virusului, inițierea tratamentelor empirice cu interferon și apoi cu antivirale orale directe, dezvoltarea instrumentelor serologice și virusologice pentru diagnostic și prognostic, și perspectiva unui potențial vaccin în viitorul apropiat.

Primul pas a fost reprezentat de identificarea unei noi boli hepatice în anii 1970 de către Harvey J. Alter, cauzată de un agent etiologic necunoscut. Cercetările au reprezentat adevărate inovații pentru acea vreme, deoarece metodele clasice, care au condus la identificarea virusurilor hepatitice A și B, nu au fost suficiente pentru identificarea agentului cauzator al hepatitei non-A non-B. 

Al doilea pas a fost identificarea în 1989 a agentului patogen responsabil pentru apariția bolii. A urmat un deceniu de cercetări și inovații ale tehnicilor moleculare până când echipa condusă de Michael Houghton a identificat cu certitudine virusul hepatitic C (VHC). Într-un interviu realizat de Dr. Marius Geantă cu Prof. Michael Houghton, acesta a comparat procesul cu „căutarea acului în carul cu fân”. În plus, echipa condusă de Houghton a continuat cercetările și au dezvoltat primul test diagnostic bazat pe anticorpi pentru VHC, disponibil la mai puțin de 2 ani de la identificarea virusului.

Al treilea pas a fost confirmarea rolului decisiv al virusului identificat în apariția bolii. Charles M. Rice a confirmat rolul VHC în hepatita transfuzională, odată cu înțelegerea structurii întregului virus. 

Descoperirile celor trei laureați ai Premiului Nobel pentru Medicină sau Fiziologie 2020: Descoperirea virusului hepatitic C

Descoperirile celor trei laureați ai Premiului Nobel pentru Medicină sau Fiziologie 2020: primul pas – identificarea noii hepatite non-A non-B, al doilea pas – descoperirea virusului cauzator, iar al treilea pas – confirmarea legăturii etiologice dintre cele două evenimente.

Hepatita C este singura infecție virală cronică ce poate fi vindecată: așa-numitul răspuns virologic susținut (SVR). Identificarea agentului etiologic a reprezentat prima etapă în eforturile de eradicare a bolii – tratamentul cu interferon fiind aprobat la mai puțin de trei ani de la identificarea virusului. Principala bază a terapiei din ultimele două decenii a implicat o combinație de interferon α și ribavirină. Însă, pe lângă efectele adverse frecvente și rata mare de recidivă, ratele de răspuns virusologic susținut au fost modeste (40-50%). Apariția antiviralelor directe (DAA) de primă generație a schimbat focusul tratamentului către terapia bazată pe inhibitori de protează, primele fiind disponibile pe scară largă în 2011, crescând ratele SVR la aproape 70%. Următoarea generație de DAA s-a concentrat pe ținte diferite, întrerupând replicarea VHC la nivelul a  trei situsuri distincte, ceea ce a dus la SVR de peste 90%Istoria VHC se încheie cu reușita eficacității combinațiilor terapeutice multiple, ușor de utilizat timp de 2-3 luni, asociate cu mici probleme de toleranță și eficacitate mare. Toate aceste progrese explică perioada de 30 de ani de la descoperirea virusului până la politica de eliminare a hepatitei C propusă de OMS în 2016, care nu este strict o politică de eliminare, deoarece se așteaptă o reducere a noilor infecții cu 30% în 2020 și cu 90% în 2030, și reducerea mortalității asociate hepatitei cu 10% și, respectiv, 65%.

În câteva decenii, am ajuns de la o boală severă, cu o cauză necunoscută, la un virus bine caracterizat de cercetători, a cărui eradicare din populația umană este pusă în discuție. Povestea de succes a descoperirii virusului hepatitic C ne oferă lecții din care putem învăța în contextul pandemiei actuale cu care ne confruntăm.

Dr. Marius Geantă, președintele Centrului pentru Inovație în Medicină, a vorbit despre lecțiile pe care omenirea ar trebui să le învețe de la virusul Hepatitic C și asemănările cu SARS-CoV-2:

Descifrarea noului coronavirus cu o viteză fără precedent

Extrapolând descoperirile realizate în domeniul hepatitei C, comunitatea internațională de cercetători a răspuns în cazul pandemiei COVID-19 mult mai prompt, cu o viteză fără precedent. Dacă descoperirea virusului hepatitic C a durat ani de zile, în cazul SARS-CoV-2, durata a fost de numai o lună. Acest răspuns a fost posibil datorită tehnologiilor moleculare și de secvențiere genetică de ultimă generație, căilor de comunicare a datelor aproape în timp real, dar și deschiderii către colaborare și împărtășire a datelor din partea specialiștilor.

Astfel, la numai o lună de la confirmarea primelor cazuri, a fost secvențiat genomul viral SARS-CoV-2, răspunsul fiind de cinci ori mai rapid decât în cazul epidemiei SARS. „Lucruri care durau luni sau ani când a apărut SARS pot fi acum realizate în zile sau săptămâni”- Prof. Andrew Mesecar, Universitatea Purdue. Chiar înainte de descifrarea genomului, încă din ianuarie, au fost propuse și trimise către OMS teste de diagnostic a noului coronavirus.

Având în vedere urgența de a identifica terapii antivirale eficiente și procesul de obicei de lungă durată implicat în aprobarea unor medicamente eficiente și sigure, abordarea optimă este identificarea medicamentelor deja aprobate pentru utilizare în alte patologii, care ar putea fi folosite ca medicamente antivirale în COVID-19.  În prezent, nu există antivirale cu spectru larg disponibile pentru a trata majoritatea infecțiilor virale ARN emergente, din cauza variabilității extreme a proteomilor virali ARN. În prezent, OMS întreprinde studiul clinic „Solidarity, un efort global ce vizează descoperirea unui tratament eficient împotriva SARS-CoV-2 printre acele resurse farmacologice care s-au dovedit a fi eficiente in vitro sau in vivo împotriva SARS- CoV-2 și/sau alte coronavirusuri precum SARS, MERS.

Coronavirusurile și virusul hepatitei C (VHC) sunt ambele virusuri ARN monocatenare cu sens pozitiv, cu mecanisme comparabile, care necesită o ARN-polimerază ARN-dependentă (RdRp) pentru replicarea și transcrierea genomului. Au fost cercetați potențiali inhibitori pentru a viza diferiți pași din ciclul infecțios al coronavirusurilor – RdRp este una dintre țintele cheie pentru dezvoltarea medicamentelor antivirale deoarece sunt foarte predispuse la erori și, prin urmare, au capacitatea de a accepta ca substraturi analogi nucleotidici modificați ce inhibă polimerazele.

Astfel, la jumătate de an de la apariția primelor cazuri, au fost disponibile primele tratamente off-label, precum și numeroase medicamente aflate în studii clinice avansate.

Studiu Solidarity OMS comparare tratamente antivirale contra COVID-19

Pentru a identifica cea mai eficientă strategie terapeutică în cazul infecției cu SARS-CoV-2, Organizația Mondială a Sănătății a demarat studiul comparativ SOLIDARITY, care include remdesivir, lopinavir/ritonavir (cu sau fără interferon) și hidroxiclorochină.

Laureatul Nobel care dezvoltă vaccinul anti-VHC se concentrează acum pe găsirea vaccinului anti-SARS-CoV-2

Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină din acest an este o recunoaștere și încă o mărturie a necesității cercetărilor în domeniul bolilor virale. În ciuda progreselor semnificative obținute, încă nu există un vaccin pentru VHC.

Prof. Houghton și echipa sa au dezvoltat un vaccin împotriva hepatitei C care se află acum în teste pre-clinice și urmează să între in faza clinică la începutul anului viitor. El se află, de asemenea, în prima linie de cercetare a noului coronavirus, declarând recent că a încercat să aplice metodele similare folosite în cazul virusului hepatitic C la virusul SARS-CoV-2, însă nu au funcționat.

Întrebat dacă există un tratament special pentru COVID-19, Prof. Harvey a spus că în momentul de față nu există medicamente bune: „Avem un semi-vaccin foarte bun împotriva COVID-19, masca de protecție; este foarte eficient, dar nu foarte bine folosit”.

Prof. Houghton a menționat apoi remdesivir, probabil cel mai promițător medicament în COVID-19, care are într-adevăr anumite beneficii la unii pacienți gravi, însă „adevărata magie este vaccinul”, a adăugat laureatul Nobel. Abordarea aleasă pentru a proiecta un vaccin promițător împotriva hepatitei C ar putea fi cheia opririi SARS-CoV-2. Dr. Houghton împreună cu Prof. Lorne Tyrrell au dezvoltat un vaccin proteic subunitar împotriva VHC, care provoacă un răspuns imun prin administrarea proteinei găsite pe suprafața virusului.

„Experiența mea cu VHC, precum și cu alți agenți patogeni, este că, dacă doriți cel mai bun răspuns de anticorpi protectori, utilizați proteine ​​subunitare. Putem economisi timp transferând tehnologia pe care am dezvoltat-o ​​pentru vaccinul împotriva hepatitei C în cercetarea COVID-19”, a spus Dr. Houghton.

Houghton și Tyrrell au fost finanțați de Institutul Canadian de Cercetare în Sănătate și de Alberta Innovates pentru a dezvolta vaccinul împotriva SARS-CoV-2, și încearcă să obțină mai multe finanțări pentru a începe studiile umane la debutul anului viitor. Cei doi cercetători lucrează îndeaproape cu oncologul John Lewis, care dezvoltă un vaccin pe bază de ADN, deja testat pe animale și care ar putea începe studiile umane până la sfârșitul acestui an.

„Vaccinurile ADN sunt mai rapid de realizat și pot intra rapid în clinică”, a explicat Houghton. „Deci, pe lângă testarea fiecărui vaccin singur, intenționăm să oferim un regim în etape în care imunizăm mai întâi cu vaccinul ADN, apoi optimizăm anticorpii de protecție prin stimulare cu vaccinul proteic subunitar.”

Dr. Houghton a folosit o abordare similară pentru a genera anticorpi de protecție împotriva virusului SARS în 2003, dar epidemia s-a încheiat înainte de a fi fost dezvoltat un vaccin comercial. Deși un vaccin SARS nu ar fi fost perfect împotriva SARS-CoV-2, există suficiente asemănări între cele două virusuri încât ar fi putut fi util acum, deoarece unii dintre anticorpii reacționează încrucișat.

Bătălia #COVID19, în laborator. Două vaccinuri împotriva SARS-CoV-2 se aflată în procedură accelerată de aprobare FDA

Două dintre cele patru vaccinuri în curs de dezvoltare, bazate pe tehnologia ARN-mesager, împotriva SARS-CoV-2 au obținut avizul FDA de a grăbi procesul de dezvoltare și aprobare (fast track designation).

Care ar putea fi cel mai bun tip de vaccin împotriva noului coronavirus?

Vaccinurile funcționează determinând sistemul imunitar să producă anticorpi împotriva unui virus înainte de expunerea completă, împiedicând astfel infectarea. Există mai multe modalități de abordare a dezvoltării unui vaccin împotriva unui virus precum SARS-CoV-2.

Abordarea tradițională implică creșterea virusului într-o cultură celulară, purificarea acestuia, inactivarea sa chimică și apoi inocularea la oameni, care produc anticorpi. Cu toate acestea, o astfel de abordare necesită o fabrică foarte mare de producție. O altă metodă tradițională implică atenuarea potenței virusului înainte de inoculare. Acesta este tipul de vaccin administrat în mod curent copiilor pentru a preveni boli precum rujeola, oreionul și varicela. Poate dura mult timp pentru a dezvolta o versiune sigură – un mare risc de asumat, atâta timp cât nu există un tratament aprobat pentru toate formele de COVID-19.

De aceea, multe proiecte de vaccin SARS-CoV-2 abordează una dintre cele două tactici mai noi pentru a produce anticorpi eficienți:

  • izolarea și injectarea unui acid nucleic (ADN sau ARN) care produce proteina spike a virusului pentru a păcăli organismul în stimularea răspunsului imun;
  • injectarea unui „virus vector” inofensiv, defect, care acționează ca un vehicul de livrare pentru proteina spike a coronavirusului, pe care celulele o produc apoi, păcălind din nou corpul să genereze un răspuns imun.

Odată ce un vaccin va fi aprobat, provocarea va consta în creșterea capacității de producție, astfel încât să poată fi distribuit cât mai multor persoane. Estimările privind cât de repede poate fi dezvoltat, testat, fabricat și început să fie distribuit variază de la 6 luni la 2 ani, în funcție de tipul de vaccin. Vaccinurile tip ARN, ADN sau vector viral vor fi probabil primele disponibile, dar s-ar putea să nu fie cele mai bune producătoare de anticorpi, motiv pentru care soluția optimă poate fi vaccinul proteic subunitar singur sau o combinație de vaccinuri și stimulatori.

Prof. Houghton speră că vom învăța lecțiile pandemiei actuale și vom fi mai bine pregătiți pentru viitoarele focare virale. „Din păcate, COVID-19 este o pandemie teribilă, dar ne va învăța cum să răspundem mai bine la următorul virus, fie că este un alt coronavirus, un virus gripal sau altceva. Doar în ultimii 40 de ani, am văzut cum multe virusuri apar la oameni, precum HIV, noi tulpini de gripă, virusul West Nile, SARS-CoV-1 în 2003 și acum SARS-CoV-2 în 2020. Se va întâmpla din nou cu siguranță, așa că trebuie să continuăm pregătirea și sprijinirea cercetătorilor și clinicienilor noștri și extinderea cât mai rapidă a facilităților de îngrijire și producere a vaccinurilor.”

Răspunsul imun împotriva hepatitei C, utilizat pentru a trata COVID-19

Recent, oamenii de știință au devenit interesați de modul în care sistemul imunitar răspunde la virusul hepatitic C, care se sustrage sistemului imunitar. Asta i-a determinat pe cercetători să descopere un nou sistem de apărare antiviral care poate fi aplicat diferitelor virusuri, inclusiv coronavirusului.

O modalitate prin care virusurile atacă sistemul imunitar este deturnarea proceselor celulare ale proteinelor. Virusul atacă celulele sănătoase și se înmulțește într-un nou cod genetic distorsionat al celulelor deteriorate. Virusurile, precum VHC și coronavirusurile, atacă o proteină imună specifică numită ciclofilina A (CypA)Studii clinice anterioare au arătat că blocarea CypA reduce capacitatea virusului hepatitic C de a se replica și stimulează răspunsul imunUn studiu recent a remarcat: „O posibilitate interesantă este că virusurile recrutează CypA pentru a se sustrage răspunsurilor antivirale ale gazdei”. S-a observat că reducerea la tăcere a proteinei imune CypA a oprit reproducerea virusului în celulele hepatice cu sistem imunitar înnăscut de susținere. În plus, inhibitorii ciclofilinei A, medicamente utilizate pentru tratarea hepatitei C, au ajutat la blocarea virusului de a ataca CypA și la împiedicarea multiplicării virale.

CypA se atașează la o altă proteină imună, protein kinaza R (PKR). Deși ambele acționează pentru a proteja organismul împotriva infecțiilor virale, PKR afectează capacitatea CypA de a detecta virusurile. Având în vedere acest atașament natural, cercetătorii au folosit un instrument de editare genică (CRISPR/Cas9), eliminând gena PKR în celulele hepatice umane cu sistem imunitar înnăscut. În celulele fără PKR, virusul s-a putut reproduce deoarece ciclofilina A a fost mai puțin capabilă să oprească infecția.

Prof. Dr. Greg Towers, University College London: „Aceste descoperiri dezvăluie un nou mecanism de apărare antivirală care suprimă creșterea virusului… acest lucru deschide ușa dezvoltării medicamentelor antivirale care vizează CypA, care pot fi utilizate împotriva multor virusuri netratabile în prezent, inclusiv noul coronavirus.

mecanism interacțiune sistem imunitar organism uman coronavirus SARS-CoV-2 COVID-19

Interacțiunea între SARS-CoV-2 și sistemul imunitar.

Similarități structurale între proteazele SARS-CoV-2 și ale VHC

Proteaza principală a SARS-CoV-2, Mpro, este similară structural cu proteazele chemotripsin-like și familia 3C de proteaze virale, inclusiv proteaza VHC NS3/4A. Cercetările din ultimii 15 ani asupra proteazei Mpro a SARS-CoV au condus la o înțelegere mai bună a legăturii dintre structură și activitatea moleculelor medicamentoase. În prezent, se verifică dacă medicamentele aprobate deja de FDA sau aflate în studii clinice umane, se pot lega în locusul activ al proteazei Mpro pentru a-i inhiba activitatea proteolitică. Aceste medicamente ar putea inhiba replicarea virusului SARS-CoV2 și/sau ar putea fi potrivite ca puncte de pornire pentru a dezvolta inhibitori optimi ai proteazei Mpro și ai replicării noului coronavirus.

Având în vedere asemănările structurale dintre proteazele VHC NS3/4A și SARS-CoV2 descrise mai sus, se presupune că unul sau mai multe dintre cele câteva medicamente de succes disponibile în prezent pentru hepatita C, care vizează proteza VHC NS3/4A, ar putea funcționa ca antivirale împotriva SARS-CoV2.

Tratament potențial COVID-19 SARS-CoV-2 studii clinice în desfășurare

Tratamentul contra COVID-19 este mai aproape de a fi descoperit, datorită zecilor de studii clinice în desfășurare. Sursa foto @brgfx, @starline, @pch-vector/freepik

Sofosbuvir și Daclatasvir, posibilă asociere terapeutică eficientă

Utilizarea medicamentelor împotriva hepatitei C, sofosbuvir și daclatasvir, în combinație cu îngrijirea standard a pacienților cu COVID-19 a dus la rate mai bune de recuperare la 14 zile și o spitalizare mai scurtă.

Studiile de laborator au arătat că daclatasvir are activitate antivirală împotriva SAR-CoV-2 și pătrunde bine în plămâni, unde poate fi concentrată infecția cu SARS-CoV-2, în timp ce sofosbuvir are doar activitate antivirală marginală.

S-a evaluat eficacitatea acestei combinației de antivirale în formele moderat-severe de COVID-19, la pacienți iranieni în timpul primului val epidemic. Rezultatele au arătat că după 14 zile, 88% din pacienții din grupul sofosbuvir+daclatasvir s-au recuperat, comparativ cu 67% din grupul de control (hidroxiclorochină ± lopinavir/ritonavir). Pacienții din grupul sofosbuvir + daclatasvir au necesitat spitalizare mai scurtă (6 vs. 8 zile). Trei pacienți din grupul de studiu au decedat comparativ cu cinci din grupul de control.

În ciuda rezultatelor încurajatoare, este prea devreme pentru a ajunge la un verdict asupra acestui tratament și sunt necesare studii mai mari pentru a confirma rezultatele. Directorul Institutului Național de Alergii și Boli Infecțioase, Prof. Anthony S. Fauci, a declarat că rezultatele preliminare sunt cu adevărat interesante, deoarece avem nevoie disperată de un antiviral care să poată fi administrat devreme în cursul bolii pentru a împiedica pacienții să necesite în continuare spitalizare”.

Daclatasvir și sofosbuvir sunt antivirale cu acțiune directă, aprobate clinic împotriva virusului hepatitei C, cu profil de siguranță satisfăcător. În ciclul replicativ al VHC, daclatasvir și sofosbuvir vizează enzimele virale NS5A și, respectiv NS5B. NS5A are activități pleiotrope, care se suprapun cu mai multe proteine ​​ale SARS-CoV-2. VHC NS5B și SARS-CoV-2 nsp12 sunt ARN-polimeraze care împărtășesc canalul de captare a nucleotidelor. Aceste caracteristici ale VHC și SARS-CoV-2 au fundamentat studiul activității daclatasvir și sofosbuvir împotriva noului coronavirus.

Epidemia de hepatită C, aflată în curs de rezolvare, reprezintă un exemplu reușit pentru bolile infecțioase virale și ne oferă speranță acum, când ne confruntăm cu pandemia COVID-19, cu atât mai mult cu cât progresele și reușitele se produc mult mai rapid în lupta cu noul coronavirus.   

Citește și: