Editarea genică pentru hipercolesterolemia familială heterozigotă: primul pacient primește terapia VERVE-101, care scade permanent LDL-colesterolul prin modificări precise la nivelul ADN
VERVE-101, o nouă terapie genică inovatoare, a fost administrată primului pacient cu hipercolesterolemie familială heterozigotă în cadrul studiului clinic Heart-1. VERVE-101 a fost conceput pentru a inactiva gena PCSK9 de la nivel hepatic printr-o singură administrare, reducând astfel nivelul de LDL-colesterol.
VERVE-101 constă dintr-un ARN mesager cu rol de editor de baze azotate (adenină) și un ARN ghid optimizat pentru țintirea genei PCSK9, ambalate într-o nanoparticulă lipidică. Prin efectuarea unei singure modificări adenină-guanină în secvența ADN a genei PCSK9, terapia inactivează gena țintă. S-a demonstrat că inactivarea genei PCSK9 reglează expresia receptorului LDL, ceea ce duce la niveluri mai scăzute de LDL-colesterol, reducând astfel riscul de boală cardiovasculară aterosclerotică. Potrivit CDC, o scădere cu 10% a nivelului total de colesterol din sânge poate reduce incidența bolii cardiovasculare cu până la 30%.
Datele preclinice sugerează că VERVE-101 are potențialul de a oferi o schimbare de paradigmă în ceea ce privește tratamentul persoanelor cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, transformând modelul tradițional de îngrijire cronică într-o soluție de tratament curativ, pentru tot restul vieții. La sfârșitul anului 2020, compania Verve a finalizat testarea în laborator a terapiei VERVE-101 sub forma unei singure injecții intravenoase, care a redus cu 60% LDL-colesterolul la maimuțele cu hipercolesterolemie de cauză genetică, rezultatul menținându-se până la 18 luni mai târziu.
„VERVE-101 are potențialul de a schimba modul de îngrijire a bolilor cardiovasculare prin scăderea LDL-colesterolului la cel mai scăzut nivel și pentru cât mai mult timp posibil după un singur tratament”, a declarat Prof. Dr. Andrew Bellinger, coordonator științific al companiei Verve.
Hipercolesterolemia familială (HF) este o boală genetică în care se identifică niveluri ridicate de colesterol încă de la naștere, de peste 200 mg/dl. Până la vârsta de 10 ani, copiii cu hipercolesterolemie familială netratați au deja leziuni aortice și prezintă îngroșarea peretelui carotidelor. Plăcile de aterom pot fi identificate la un sfert dintre acești adolescenți. Mai puțin de 10% dintre cazurile de HF sunt diagnosticate la nivel global. Acești pacienți sunt mai predispuși la infarct miocardic în viața adultă și necesită controlul LDL-colesterolului pe tot parcursul vieții. Cu standardul terapeutic actual al hipercolesterolemiei familiale heterozigote (statine, ezetimib, inhibitori PCSK9, inclisiran, evinacumab), mai puțin de 20% dintre pacienți ating nivelurile țintă de LDL-colesterol din cauza limitărilor modelului cronic de tratament, care necesită aderență riguroasă și acces regulat la asistență medicală.
„Dacă întrebați 100 de pacienți la un an după infarctul miocardic câți își mai iau medicamentele pentru scăderea nivelului colesterolului, procentul va fi mai puțin de jumătate. Imaginați-vă un viitor în care cineva primește un tratament unic în momentul atacului de cord sau înainte, ca măsură preventivă.”, a declarat Dr. Sekar Kathiresan, fondatorul companiei Verve.
Dr. Sekar Kathiresan a petrecut două decenii studiind bazele genetice ale sindromului coronarian, iar cercetările sale au condus la două perspective esențiale. În primul rând, există persoane cu niveluri scăzute ale LDL-colesterolului pe tot parcursul vieții și rezistente în mod natural la boala aterosclerotică. În al doilea rând, există unele gene care pot fi inactivate și care determină astfel nivel foarte scăzut de LDL-colesterol, iar persoanele cu acele gene inactive sunt rezistente la atacurile de cord. În 2016, Dr. Kathiresan și echipa sa au formulat o ipoteză privind dezvoltarea unui medicament care să imite protecția naturală față de boala aterosclerotică. Această ipoteză a dus doi ani mai târziu la lansarea companiei Verve cu scopul de a crea o terapie unică care să scadă permanent LDL-colesterolul și să elimine sindroamele coronariene cauzate de hipercolesterolemie.
Terapia genică inovatoare, VERVE-101, este în prezent evaluată într-un studiu clinic global de fază 1b, ca tratament pentru pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HeFH). Studiul Heart-1 va înrola aproximativ 40 de pacienți adulți cu HeFH și boală cardiovasculară aterosclerotică, pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea administrării terapiei genice, și gradul de reducere al nivelului proteinei PCSK9 în sânge și al LDL-colesterolului. Datele intermediare ale studiului clinic sunt așteptate anul viitor.
Terapia Verve-101 care vizează gena PCSK9 se bazează pe editarea precisă a unei singure baze, fără a afecta restul genomului, ceea ce înseamnă că nu clivează structura de dublu-helix a ADN-ului precum terapia genică CRISPR. Această nouă tehnologie de editare de bază și-a făcut drum abia recent spre etapa de testare clinică, aflându-se în faza de studiu în tratarea leucemiei, siclemiei și beta-talasemiei. Dr. David Liu, cercetător la MIT și Universitatea Harvard, cel care a dezvoltat în 2016 editarea genică de bază, speră ca tot mai multe astfel de platforme să apară în viitorul apropiat, menționând că „pentru mine, a putea prelua controlul asupra genomului nostru este unul dintre cele mai umane lucruri pe care le putem face pentru a alina suferința”.
Verve dezvoltă, de asemenea, un al doilea program conceput pentru a scădea nivelul lipidelor din sânge prin inactivarea permanentă a genei ANGPTL3 tratând astfel hipercolesterolemia familială homozigotă, un subtip genetic rar de boală aterosclerotică caracterizat prin nivel extrem de ridicat de LDL-colesterol, precum și pentru pacienții cu boală aterosclerotică care nu ating nivelul țintă de LDL-colesterol în ciuda terapiei orale și a inhibitorilor PCSK9. În 2010, Dr. Kathiresan și echipa sa au observat că persoanele cu genă ANGPTL3 complet inactivată au niveluri scăzute de LDL-colesterol și trigliceride, fără a prezenta evenimente coronariene. Compania Verve preconizează că spre sfârșitul acestui an va reuși să identifice candidatul pentru dezvoltarea terapiei de editare de bază care vizează gena ANGPTL3 și va începe studiile clinice.
Citește și:
- Raportul anual State of Innovation. ReGândim Medicina: Hipercolesterolemia Familială, o boală genetică subdiagnosticată, care deschide o nouă eră în prevenția personalizată în cardiologie
- FH Global Call to Action: Apel internațional pentru noi strategii în controlul hipercolesterolemiei familiale. Care sunt recomandările experților?
- Studiul HEYMANS: acces redus în Europa la tratamentul cu inhibitori PCSK9 pentru pacienții cu hipercolesterolemie familială