UPDATE: Începe studiul clinic de fază III care investighează vaccinul personalizat de tip ARNm împotriva melanomului, administrat împreună cu pembrolizumab
UPDATE 01.08.2023: Moderna şi Merck au iniţiat înrolarea pacienţilor în studiul de fază III V940-001, care evaluează eficacitatea şi siguranţa administrării combinaţiei dintre vaccinul personalizat de tip ARNm împotriva melanomului şi imunoterapia pembrolizumab. Peste 1000 de pacienţi din 25 de ţări vor fi incluşi în acest studiu. Principala ţintă a acestei etape de investigare este reprezentată de determinarea perioadei de supravieţuire în absenţa recăderilor la persoanele care au primit combinaţia terapeutică, în comparaţie cu administrarea doar a imunoterapiei. Discuţiile cu autorităţile de reglementare vor fi iniţiate pe baza rezultatelor favorabile ale studiului de fază 2b, iar cele două companii vor extinde evaluarea efectelor combinaţiei terapeutice şi la pacienţii cu alte tipuri tumorale.
#AACR23. Vaccinul personalizat de tip ARNm, în combinaţie cu pembrolizumab, prelungeşte supravieţuirea fără recăderi la pacienții cu melanom la risc înalt
Vaccinul personalizat de tip ARN mesager, mRNA-4157(V940), administrat împreună cu pembrolizumab, crește semnificativ supraviețuirea în lipsa recăderilor la pacienții cu melanom de risc înalt, în comparație cu administrarea doar a pembrolizumabului, conform rezultatelor studiului KEYNOTE-942, prezentate în cadrul întâlnirii anuale a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului (AACR).
Deși au fost dezvoltate și testate în ultimii ani numeroase vaccinuri pentru afecțiunile maligne, impactul clinic al acestora a fost limitat. Eforturile de cercetare şi dezvoltare a vaccinurilor pentru oncologie nu s-au finalizat cu aprobarea unui produs de acest tip până în prezent. Acesta este primul studiu clinic randomizat de fază 2b care indică rezultate pozitive semnificative ale administrării unui vaccin pentru cancer.
Principalele concluzii prezentate:
- Rata supravieţuirii în lipsa recăderilor la 18 luni a fost de aproape 80% la pacienţii care au primit vaccinul împotriva cancerului şi de puţin peste 60% la grupul de control.
- Pacienții care au primit combinația de vaccin și imunoterapie au avut un risc de recurență sau deces cu aproape 45% mai scăzut decât administrarea monoterapiei cu pembrolizumab.
- Indiferent de subgrupurile de pacienți analizate, eficacitatea combinației terapeutice a fost similară.
Vaccinul personalizat de tip ARN mesager (ARNm) a fost dezvoltat de compania Moderna, iar pembrolizumab (Keytruda), o terapie din categoria inhibitorilor punctelor de control imune, este produs de compania Merck. Studiului clinic de fază III va fi iniţiat anul acesta, iar combinaţia terapeutică va fi testată şi în cadrul studiilor clinice pentru alte tipuri de neoplazii. Vaccinul personalizat ar putea fi eficace și pentru terapia altor tumori solide, care sunt sensibile la inhibitorii punctelor de control imune, precum cancerul pulmonar non-microcelular, carcinomul renal, cancerul hepatic, neoplasmele gastroesofagiene etc.
Cum funcţionează vaccinul personalizat împotriva cancerului de tip ARN mesager?
La nivel molecular, fiecare neoplasm este diferit, deoarece multitudinea de celule care îl alcătuiesc prezintă o constelație de mutații genetice care le face unice, chiar dacă din punct de vedere histologic reprezintă forme maligne provenite din acelaşi tip celular. Pe baza informațiilor codificate de genele mutante, se sintetizează structuri peptidice diferite de cele din celulele normale, numite neoantigene. Există puține neoantigene comune mai multor pacienți, însă majoritatea sunt specifice fiecărei tumori în parte, astfel că utilizarea unui vaccin personalizat reprezintă abordarea terapeutică optimă pentru cancer.
Vaccinul personalizat este dezvoltat pe baza biopsiei tumorale provenite de la pacientul căruia i se adresează. Prin secvenţierea întregului exom şi transcriptom tumoral, sunt identificate mutaţiile prezente la nivel tumoral. Deoarece trebuie selectate acele modificări genetice prezente doar în celulele maligne, se realizează analiza simultană a unei probe de sânge. Cu ajutorul unui algoritm computațional, sunt identificate acele neoantigene (până la 34) care pot să se ataşeze puternic la receptorii și moleculele sistemului imun și să declanşeze un răspuns imun care poate să elimine celule care exprimă aceste peptide.
Rezultatele obținute sunt transmise către instituția de producție a companiei Moderna din Norwood. Aici, informația genetică pentru neoantigenele selectate este unită într-o singură catenă de ARN mesager, care este inclusă în nanoparticule, formând vaccinul personalizat. Vaccinul rezultat este trimis înapoi către clinica unde este îngrijit pacientul pentru care a fost produs. Odată administrat pacientului, pe baza ARN-ului mesager conţinut, sunt sintetizate neoantigenele tumorale, care vor interacţiona cu celulele imune, antrenând sistemul imun să lupte eficace împotriva neoplaziei. În plus, vaccinul mRNA-4157(V940) are proprietăţi adjuvante, astfel că amplifică răspunsul imun antitumoral.
Keytruda (pembrolizumab) a fost aprobat pentru tratamentul melanomului nerezecabil sau metastatic. Este o terapie de tip anticorp monoclonal împotriva PD-1 (anti-programmed death receptor-1), care blochează interacţiunea dintre PD-1 și liganzii săi. Efectul este reprezentat de creșterea activării limfocitelor T, îmbunătățind abilitatea sistemului imun de a detecta și distruge celulele tumorale. Pe baza mecanismelor de acţiune, combinaţia dintre pembrolizumab şi vaccinul personalizat de tip ARNm poate să faciliteze eliminarea celulelor maligne cu o eficacitate crescută de către sistemul imun al pacientului cu cancer.
Cum s-a derulat studiul?
Pacienţii cu melanom cu risc ridicat, care a fost rezecat complet, au primit fie 9 doze de vaccin şi 18 cicluri de pembrolizumab (107 persoane), fie doar pembrolizumab (50 de persoane). Perioada mediană de supraveghere a pacienţilor a depăşit 100 de săptămâni.
Analiza eficacităţii combinaţiei terapeutice a fost realizată şi în funcţie de subgrupurile de pacienţi. Povara mutațională tumorală (TMB, tumor mutation burden) a fost evaluată prin secvențierea întregului transcriptom și exom. TMB crescut a fost reprezentat de prezența a minim 10 mutații la 1 milion de baze azotate. Rezultate favorabile în urma terapiei combinate au fost constate atât la pacienţii care au avut un TMB crescut, cât şi la persoanele la care povara mutaţională a fost scăzută. O povară mutațională crescută facilitează procesul de producție a vaccinului personalizat, deoarece sunt prezente mai multe neoantigene care pot fi utilizate. Rezultate similare au fost obținute și când analiza a fost realizată în funcție de nivelul inflamației tumorale și de nivelul expresiei PD-L1 (programmed death-ligand1).
Evenimente adverse de minim gradul 3 au fost depistate la 25% dintre pacienţii care au primit terapia combinată şi la 18% dintre cei care au primit doar pembrolizumab. Nu au fost asociate evenimente adverse de gradul 4 şi nici decese cu vaccinul.
Citeşte şi:
- Vaccinul personalizat de tip ARNm, în combinaţie cu pembrolizumab, scade recăderile la pacienţii cu melanom cu risc ridicat
- #AACR21. Vaccinul genomic personalizat PGV-001, sigur și eficient după tratamentul adjuvant în cancerele cu risc înalt de recurență
- #ASCO22. Vaccinul terapeutic personalizat, bazat pe ARNm, determină remisiunea la jumătate din cazurile de cancer pancreatic, într-un studiu de fază I