STUDIU. Persoanele care se înroșesc la față când consumă alcool au un risc genetic crescut de boală coronariană

  • Prevenție



Consumul de alcool, chiar şi în cantităţi reduse, la persoanele care au o variantă genetică asociată cu afecţiuni caracterizate prin disfuncţie endotelială, creşte suplimentar riscul de boală coronariană, conform unui studiu publicat în Science Translational Medicine. Polimorfismul genic ALDH2*2 scade activitatea enzimei alcool dehidrogenaza 2 (ALDH2) şi prezenţa sa determină vasodilataţie la consumul de alcool, rezultând în înroşirea feţei.

În studiu au fost descrise mecanismele moleculare şi celulare prin care varianta genică determină disfuncţie endotelială şi s-a arătat cum aceste efecte sunt accentuate de consumul de alcool şi ameliorate de empagliflozin, un medicament administrat la pacienţii cu diabet.

abonare

Rezultatele contribuie la personalizarea managementului pacienţilor cu boală coronariană, optimizând strategiile de prevenție și tratament, pe baza înţelegerii cauzelor şi mecanismelor patogenice implicate în apariţia afecţiunii la purtătorii variantelor genice relevante. Totodată, evidenţiază importanţa reducerii sau întreruperii consumului de alcool în contextul riscului cardiovascular, mai ales în prezenţa acestor factori genetici.

Boala coronariană este principala cauză de mortalitate la nivel mondial, determinând aproximativ 9 milioane de decese pe an. Prevalenţa afecţiunii este în creştere, din cauza îmbătrânirii populaţiei şi unui număr redus de strategii inovative implementate în materie de prevenție și tratament. Aprofundarea înţelegerii caracteristicilor genetice asociate cu boala şi a mecanismelor moleculare implicate în patogenia sa poate să evidenţieze noi modalităţi de a combate această afecţiune.

STUDIU. Consumul de alcool creşte riscul de boală coronariană la persoanele care au o variantă genetică asociată cu înroşirea feţei la ingestia alcoolului
Sursa foto: Pixabay

Alcool dehidrogenaza 2 este o enzimă implicată în a doua etapă a metabolizării alcoolului, detoxificând aldehidele dăunătoare, precum cele derivate din etanol sau din stresul oxidativ. Alterarea activităţii aldehid hidrogenazei 2 se asociază cu o multitudine de afecţiuni, precum boala coronariană, cancerul, diabetul zaharat şi ateroscleroza, majoritatea având în comun prezenţa disfuncţiei vasculare. Varianta genică ALDH2*2 este cel mai comun polimorfism uninucleotidic (SNP, single nucleotide polymorphism) care determină o enzimopatie, fiind prezentă la 8% din populaţia globului. Constă într-o mutaţie punctiformă de tip missense, astfel că un aminoacid din structura enzimei este înlocuit cu altul, rezultând o ALDH2 cu structură modificată. Prezenţa unei singure copii a acestei variante determină o scădere majoră a activităţii enzimei alcool dehidrogenaza 2.

Cum s-a derulat studiul?

În prima etapă, a fost realizat un studiu de asociere la nivelul întregului genom (GWAS, genome-wide association study) care a inclus aproape 30 000 de pacienţi cu boală coronariană şi peste 180 000 de persoane în grupul de control. Datele au provenit din BioBank Japan şi pe baza lor s-a identificat o asociere puternică a variantei ALDH2*2 cu boala coronariană.

Următorul pas a cuprins o evaluare a consecinţelor prezenţei unei copii a polimorfismului asupra funcţiilor endoteliului vascular, în contextul consumului de alcool. Au participat la această fază 9 persoane heterozigote pentru varianta ALDH2*2 şi 9 persoane care au gena ALDH2 nemodificată (wild-type). A fost utilizat un dispozitiv EndoPAT care înregistrează modificările mediate de endoteliu ca răspuns la ocluzia şi vasodilataţia arterei brahiale. Purtătorii variantei au avut o frecvenţă cadiacă semnificativ mai ridicată după consumul de alcool, chiar şi o cantitate considerată standard determinând o disfuncţie endotelială.

Efectele consumului de alcool la purtătorii polimorfismului ALDH2*2 au fost investigate mai departe prin analiza datelor a peste 420 000 de persoane din UK Biobank, care s-au declarat consumatori de alcool, dintre care peste 73 000 au îndeplinit criteriile de consum cronic. Disfuncţia endotelială a fost mai frecventă şi riscul de boală coronariană a fost de 4 ori mai ridicat la persoanele care sunt consumatori cronici.

Prin analiză transcriptomică, a fost evidenţiată supresarea căii de semnalizare AKT, care este esenţială pentru funcţia vasculară. Disfuncţia vasculară a fost evidenţiată prin utilizarea unor celule stem, care au fost diferenţiate în celule endoteliale şi modificate astfel încât să prezinte varianta ALDH2*2. A fost demonstrată o creştere a stresului oxidativ şi a markerilor inflamatori, precum şi o scădere a monoxidului de azot (NO). Aceste efecte au fost exacerbate de expunerea la etanol.

După descrierea acestor mecanisme şi asocieri, au fost căutate medicamentele adresate afecţiunilor cardiovasculare care ar putea să acţioneze asupra acestor căi. Clasa inhibitorilor cotransportorului 2 pentru sodiu-glucoză (SGLT2i) a reprezentat cea mai promiţătoare opţiune, cu empagliflozin drept reprezentatul clasei care ar putea avea cele mai bune rezultate. Empagliflozin a fost testat in vitro şi pe şoareci de laborator şi s-a constat că acesta ameliorează disfuncţia vasculară în contextul prezenţei mutaţiei ADH2*2, prin inhibarea schimbătorului Na+/H+ 1 (NHE-1, Na+/H+-exchanger 1) şi activarea căilor AKT şi cea a NO sintetazei endoteliale (eNOS).

Citeşte şi: