66% dintre medicamentele noi autorizate în SUA în 2021 au indicații bazate pe date genomice
Dintre cele 50 noi terapii aprobate de Centrul pentru Evaluarea Medicamentului şi Cercetare al FDA (U.S. Food and Drug Administration) în 2021, pentru 33 (66%) există o asociere între indicaţia terapeutică și genele care codifică ţinta primară a acestora sau proteinele care interacţionează cu ţinta. Concluziile aparțin unei o analize retrospective publicate în Nature Reviews Drug Discovery.
Evidenţierea asocierilor genetice cu diverse patologii şi studiul interacţiunilor la nivelul genomului şi proteomului reprezintă modalităţi importante de a identifica potenţiale ţinte terapeutice. Deşi aprobarea unora dintre medicamente nu a fost influenţată de existenţa unor dovezi genetice care susţin efectul terapeutic, prin ţintirea unor mecanisme relevante pentru patogeneză, investigarea acestor căi moleculare poate ajuta retrospectiv la înțelegerea proceselor care justifică eficacitatea sau siguranța lor terapeutică.
Medicamentele care au o ţintă explicată prin analiza genomului uman au o probabilitate mai ridicată de a fi eficace şi de a avansa în studiile clinice către obţinerea aprobării din partea FDA.
Care sunt principalele terapii aprobate de FDA a căror eficacitate este justificată de dovezile genetice?
Finerenone este un antagonist al NR3C2 (Nuclear Receptor Subfamily 3 Group C Member 2), care a fost aprobat în 2021 pentru tratamentul bolii cronice renale. Prin intermediul unui GWAS a fost identificată o asociere a unei variante intronice a genei NR3C2 cu microalbuminuria. Utilizarea acestei informaţii obţinute prin GWAS pentru a dezvolta o terapie presupune identificarea modului în care acest polimorfism genic influenţează trăsătura patologică (microalbuminuria), precum şi stabilirea relevanţei microalbuminuriei în contextul bolii renale cronice.
NR3C2 codifică receptorul mineralocorticoid prin intermediul căruia este mediată acţiunea aldosteronului. Finernone împiedică activarea exagerată a acestui receptor. Inhibiţia farmacologică la diverse niveluri a sistemului renină-angiotensină-aldosterol (RAAS) reprezintă principala modalitate de a reduce nivelul albuminuriei.
Microalbuminuria este o caracteristică a stadiilor incipiente ale bolii renale cronice şi se asociază cu riscuri ridicate la nivel renal şi cardiovascular. Astfel, efectele terapiei care blochează elemente ale sistemul RAAS sunt reprezentate de un risc scăzut de boală renală terminală şi de evenimente nefavorabile cardiovasculare, prin intermediul scăderii microalbuminuriei. Asocierea statistică a microalbuminuriei cu un element esenţial al căii RAAS (receptorul mineralocorticoid şi variantele sale genetice) conectează mecanismul molecular atât de caracteristica patologică, cât şi de evoluţia clinică nefavorabilă.
Pentru alte medicamente aprobate de FDA în 2021, deşi ţinta terapeutică nu este legată în mod direct de o asociere genetică cu afecţiunea în care este indicat tratamentul respectiv, există o interacţiune de tip fizic sau funcţional cu un produs genic relevant pentru un proces molecular implicat în patogeneza bolii respective.
Anifrolumab este un antagonist IFNAR1 (interferon alpha and beta receptor subunit 1) aprobat în 2021 pentru terapia lupusului eritematos sistemic (LES). Nu au fost depistate variante genice ale IFNAR1 asociate cu LES, însă această genă interacţionează fizic cu TYK2 (tyrosinase 2). TYK2 face parte din familia kinazelor Janus, având o importanţă ridicată pentru răspunsul imun. Variantele de tip missense ale genei TYK2 se asociază cu mai multe boli autoimune, inclusiv lupusul eritematos sistemic.
Dezvoltarea unor medicamente eficace pentru cancer a fost accelerată de identificarea unor biomarkeri relevanţi şi de caracterizarea în detaliu a genomului tumoral. Dintre terapiile aprobate pentru afecţiuni maligne în 2021, 4 sunt indicate pacienţilor cu tumori pulmonare sau ale căilor biliare care prezintă modificări somatice (la nivelul celulelor maligne) ale genelor EGFR (epidermal growth factor receptor), KRAS (Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) şi FGFR2 (fibroblast growth factor receptor 2). Un exemplu este reprezentat de sotorasib, care a fost conceput special pentru terapia pacienţilor cu cancer pulmonar non-microcelular KRAS G12C pozitiv.
Stratificarea pacienților pe baza unor criterii genetice este din ce în ce mai utilizată pentru terapia bolilor mendeliene rare. Spre exemplu, oligonucleotidul antisens casimersen este indicat pentru a fi administrat pacienților cu distrofie musculară Duchenne (DMD) care au acele variante ale genei DMD care se asociază cu eficacitatea mecanismului terapeutic bazat pe omiterea exonului 45 al genei (exon skipping).
O categorie terapeutică particulară este reprezentată de medicamentele orfane (FDA orphan drug designation), care sunt adresate bolilor foarte rare, pentru care dezvoltarea de terapii este dificil de realizat din punct de vedere financiar, în contextul existenţei unui număr scăzut de pacienţi cărora li se adresează. Analiza terapiilor aprobate de FDA nu a identificat o explicaţie la nivel genetic care să susţină efectele terapeutice ale celor 26 de terapii orfane care au primit aprobare în 2021.
Studiile de asociere la nivelul întregului genom (GWASs, Genome-wide association studies) reprezintă una dintre cele mai utilizate metode ştiinţifice de a depista asocierea unor variante genetice cu un fenotip patologic. Pentru a transpune aceste informaţii în clinică, este necesară interpretarea relevanţei polimorfismele genice semnificative statistic cu ajutorul informaţiilor despre mecanismele moleculare care ar putea determina existenţa acestor asocieri. Explicarea proceselor patologice în care sunt implicate polimorfismele genice asociate cu afecţiuni clinice necesită cunoştinţe cu privire la funcţionalitatea datelor genomice, precum şi informaţii despre caracteristicile moleculare şi fenotipice ale bolii.
Citeşte şi:
- Anifrolumab, aprobat în UE pentru tratamentul pacienților adulți cu lupus eritematos sistemic moderat până la sever
- FDA aprobă prima terapie care are ca țintă o mutație a genei KRAS, cu indicație în cancerul pulmonar non-microcelular avansat
- FDA aprobă casimersen pentru distrofia musculară Duchenne, o nouă terapie țintită care funcționează prin mecanismul exon skipping
- Noi recomandări FDA pentru accelerarea dezvoltării de terapii personalizate pentru bolile rare