STUDIU. Toți pacienții cu cancer pulmonar ar trebui să fie testați pentru mutații la nivelul liniei germinale
Până la 16% din pacienții cu cancer pulmonar au variante patogene la nivelul liniei germinale, aproape toate fiind relevante din punct de vedere clinic, conform unui nou studiu prezentat în cadrul Sesiunilor Plenare ASCO din luna august. Cele mai multe variante au fost identificate la nivelul genelor implicate în repararea ADN-ului, ceea ce ar face cazurile eligibile pentru terapii țintite. De asemenea, detectarea acestor variante poate informa strategiile de screening, măsurile de prevenție și dezvoltarea de terapii personalizate.
Puține studii au evaluat până acum prevalența și implicațiile clinice ale variatelor patogene de la nivelul liniei germinale (PGV, pathogenic germline variants) în cancerul pulmonar. Cele mai cunoscute sunt mutațiile genelor TP53 și EGFR, asociate cu forme ereditare de cancer pulmonar. Noul studiu arată că 1 din 7 pacienți cu cancer pulmonar are o predispoziție ereditară.
Cancerele cauzate de mutații germinale reprezintă în jur de 5-10% din totalul cazurilor de cancer. Mutațiile somatice sunt cele care apar după concepție și nu se transmit urmașilor. Mutațiile germinale sunt prezente în toate celulele organismului și se pot transmite în următoarele generații. Testarea germinală implică testarea de probe din celule non-tumorale.
Studiul a inclus cea mai mare cohortă de pacienți cu cancer pulmonar (aproape 8.000 de cazuri), pentru care s-a realizat testarea liniei germinale, în perioada 2014-2022. Dintre pacienții testați, 71% aveau un istoric personal de alte neoplazii. S-au obținut următoarele rezultate:
- 14,9 % dintre pacienții cu diagnostic de cancer pulmonar aveau un rezultat pozitiv pentru o variantă patogenă la nivelul liniei germinale, dintre care 95% erau acționabile clinic. După ce s-au exclus cazurile cu alte tipuri de cancere proporția de PGV a crescut la 16%.
- Principalele gene implicate au fost următoarele: BRCA2 (2.8%), CHEK2 (2.1%), ATM (1.9%), TP53 (1.3%), BRCA1 (1.2%), EGFR (1.0%), APC (0.9%) și PALB2 (0.5%).
- 61% dintre aceștia aveau o variantă patogenă la nivelul genelor implicate în repararea ADN (DNA damage repair, DDR/homologous recombination repair, HRR).
- 2,9% erau purtători heterozigoți ai unor variante asociate cu sindroame de cancere familiale.
Având în vedere implicațiile pentru pacienți și familiile acestora, autorii studiului recomandă includerea pacienților cu cancer pulmonar în ghidurile actuale pentru testarea genetică extinsă. Rezultatele susțin și prevederile din ghidul NCCN (National Comprehensive Cancer Network) precum și noile recomandări din Cancer Moonshot Version 2.0 (strategia SUA pentru combaterea cancerului) pentru testarea liniei germinale la toți pacienții cu cancer.
FDA și EMA au aprobat terapii țintite pentru pacienți cu cancer de sân, cancer pancreatic, de prostată și ovarian care au variante patogene asociate genelor implicate în mecanismul de reparare prin recombinare omoloagă (homologous recombination repair – HRR). În celulele sănătoase, rupturile bicatenare ale ADN-ului pot fi reparate cu mare acuratețe prin HRR, care restabilește secvența inițială de ADN. Atunci când mecanismul e deficitar (HRD – homologous recombination deficiency), ADN se repară pe o altă cale, care este mai puțin precisă și favorizează acumularea de mutații și instabilitatea genomică, ceea ce conduce la transformarea malignă a celulelor.
Pentru identificarea acestor mecanisme pot fi testați diferiți biomarkeri. De exemplu, mutațiile în genele BRCA1/2 pot determina HRD și sunt implicate în mai multe tipuri de cancere. În 2014, FDA a aprobat olaparib, primul inhibitor PARP pentru cancerul ovarian cu mutații BRCA. De atunci, au fost încă 8 aprobări pentru terapii care țintesc cancere HRD.
Un studiu publicat în 2021 în JAMA Oncology susține importanța testării liniei germinale la toți pacienții cu cancere avansate. Prin testare NGS (secvențierea întregului exom sau a unui panel extins de gene) s-au identificat anomalii acționabile pentru 4 din 5 pacienți cu tumori avansate. Pentru pacienții cu cancere de origine primară necunoscută (CUP – carcinoma of unknown primary origin), a fost posibilă identificarea țesutului de origine în peste jumătate din cazuri. Rezultatele au implicații pentru evaluarea riscului de cancer la membrii familiei, având în vedere că 16% dintre pacienți aveau variante patologice la nivelul liniei germinale. Cele mai multe PGV erau necunoscute înainte de înrolarea în studiu. Alt studiu recent arată că aproape jumătate dintre pacienții cu mutații germinale nu au un istoric familial sugestiv, ceea ce înseamnă că testarea universală ar putea identifica mult mai multe cazuri decât sunt detectate pe baza ghidurilor actuale. Mai mult decât atât, 1 din 3 cazuri ar beneficia de un tratament personalizat.
Citește și:
- Noi variante genetice care cresc riscul de cancer pulmonar, identificate prin cel mai amplu studiu GWAS care a inclus populații diverse
- Cauzele cancerului pulmonar la nefumători: trei subtipuri moleculare identificate prin analiză genomică
- Doi ani de inovații în tratamentul cancerului pulmonar: noi biomarkeri acționabili, noi indicații pentru imunoterapie și terapie țintită în stadiile incipiente