Testarea moleculară comprehensivă a tumorilor maligne fără origine primară cunoscută poate indica terapii personalizate pentru fiecare pacient
Caracterizarea moleculară aprofundată a tumorilor cu origine primară necunoscută prin analiza genomului, transcriptomului şi epigenomului poate identifica sursa neoplaziei, sugerând totodată potenţiale terapii eficace, conform unui studiu realizat în cadrul programului MASTER al National Center for Tumor Diseases şi German Cancer Consortium (NCT/DKTK). Aplicarea terapiilor recomandate de către o comisie multidisciplinară (MTB, molecular tumor board) pe baza acestor date a determinat o creştere a supravieţuirii fără progresia bolii şi a supravieţuirii generale, în comparaţie cu participanţii la studiu care au primit alte tratamente. Rezultatele au fost publicate în Nature Communications.
Cancerul de sursă primară necunoscută (cancer of unknown primary source, CUP) se referă la acele neoplasme pentru care nu a fost identificată o tumoră malignă de origine a celulelor neoplazice. Reprezintă 2-4% din totalul cancerelor. Metodele standard de diagnosticare şi investigare a acestor cazuri includ analize de laborator, examen histopatologic, imunohistochimie, imagistică a toracelui, abdomenului şi pelvisului. Odată stabilit diagnosticul de CUP, terapiile disponibile pentru aceşti pacienţi sunt limitate şi adesea au o eficacitate scăzută.
Deşi prognosticul este nefavorabil pentru majoritatea cazurilor de CUP, 15% dintre aceatea pot să primească, pe baza unor markeri genetici, terapii indicate în anumite tipuri de cancere cu tumoră primară cunoscută, în stadiul de metastazare. În prezent, pacienţii cu mutaţii acţionabile sunt identificaţi prin imunohistochimie, însă ştiinţele “omice” au potenţialul de a creşte acurateţea depistării cazurilor care pot să primească terapii.
Eficacitatea utilizării tehnologiilor omice pentru a indica terapii personalizate la pacienţii diagnosticaţi cu CUP nu a fost suficient investigată în cadrul unor studii clinice randomizate prospective. În lipsa unor dovezi ştiinţifice suficiente, testarea moleculara comprehensivă a pacienţilor nu poate fi inclusă în ghidurile clinice de tratament pentru CUS.
În noul studiu au fost incluşi 70 de pacienţi cu cancer de sursă primară necunoscută. Caracterizarea moleculară a cuprins analiza întregului genom (WGS) sau exom (WES), utilizând atât ADN tumoral, cât şi de tip germline, precum şi studiul transcriptomului şi al metilării ADN-ului (epigenomului).
A fost evidenţiată o heterogenitate ridicată mutaţională la nivelul genelor TP53, MUC16, KRAS, LRP1B, CSMD3, acestea fiind cele mai frecvente localizări ale mutaţiilor la pacienţii cu cancer. Principala genă implicată în fuziuni a fost FGFR2, fiind urmată de EML4-ALK, BRAF şi EWSR1-WT1, iar cea mai răspândită deleţie homozigotă locală a fost depistată la nivelul genei CDKN2A. La 4 dintre pacienţi a fost depistat genomul virusului HPV (human papillomavirus) la nivel tumoral: 3 au fost pozitivi pentru tipul 16 şi unul pentru tipul 18.
Analiza genomului a depistat sursa primară a neoplaziei, pe baza mutaţiilor specifice diverselor tipuri de cancer, la 20 dintre pacienţi. Transcriptomul şi metilomul au putut identifica o sursă a tumorii la 89% dintre cazuri, însă rezultatele nu au coincis în totalitate cu cele derivate din secvenţierea ADN-ului, fiind sugerată o altă origine a neoplaziei.
Analiza ADN-ului germline a indentificat 5 mutaţii cu rol patogen probabil la 5 pacienţi. Vârsta depistării neoplaziei la aceşti pacienţi a fost semnificativ mai scăzută decât a celorlalţi 65 pacienţi. A fost recomandată consilierea genetică pentru aceştia şi rudele lor.
Rezultatele caracterizării moleculare au fost evaluate de o comisie multidisciplinară, care a elaborat recomandări pentru 80% dintre pacienţi, strict pe baza rezultatelor obţinute din secvenţierea ADN-ului şi ARN-ului. Recomandările au fost aplicate la 20 dintre aceştia. Principala categorie terapeutică recomandată a fost reprezentată de inhibitorii de tirozin kinază. Supravieţuirea mediană în lipsa progresiei bolii a fost de 7,8 luni după aplicarea terapiei recomandate, în comparaţie cu o mediană de 2,9 luni a supravieţuirii fără progresia bolii în urma administrării unui tratament sistemic anterior desfăşurării studiului. Supravieţuirea generală a fost de 34,8 luni. La cei 36 de pacienţi la care nu a fost aplicată terapia recomandată de MTB a fost calculată o supravieţuire generală mediană de 18,3 luni.
Citeşte şi:
- #ESMO21. Realizarea profilului molecular tumoral, pentru toate cazurile de cancere rare, poate accelera dezvoltarea de noi terapii personalizate
- Pan-Cancer Project: cel mai amplu proiect de medicină genomică realizat vreodată asupra mecanismelor moleculare implicate în apariția și evoluția cancerului. Care sunt principalele rezultate?
- Google Maps pentru cancer: „Este timpul să rescriem cărțile”. Cancerul va putea fi clasificat și tratat în funcție de profilul molecular, nu după localizare